开题报告（立题依据、研究的主要内容及预期目标、研究方案、论文进度安排、主要参考文献）
一、立题依据（选题背景及意义）
当今社会，随着物质经济的日益发展，人们的生活方式和饮食习惯也有了很大的改变，肥胖相关性疾病的发生率也逐渐上升。其中与肥胖密切相关的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）更是成为我国紧随病毒性肝炎之后的第二大肝脏疾病。非酒精性脂肪肝病是指排除有明确肝损因素和过量饮酒所导致的，肝细胞脂肪变性的临床综合征，它也是肝脏代谢综合征的体现，包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及其相关的肝硬化。
其中NASH是一种与胰岛素抵抗和遗传易感等相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似。NASH代谢发病机制较为复杂，尽管如今已经发现糖尿病、肥胖病与高血脂症等与其发病有着密切的联系，但其中的具体作用仍旧不得而知。因此关于NASH的发病原因至今尚未明确。目前为大多数学者所接受的解释是由Day 和James等提出的“二次打击”学说：初次打击是由胰岛素抵抗引起肝细胞蓄积，并诱导对内源性损害因子的敏感性增加；其后被活化的因子进一步加重氧化应激（OS）和脂质过氧化，从而对肝细胞进行二次打击。
非酒精性脂肪肝炎虽然与糖尿病，高血脂症，胰岛素抵抗(IR)和氧化应激(OS)等临床病症累及肝脏造成的病理学改变相关，但现代医学已明确胰岛素抵抗和氧化应激在非酒精性脂肪肝炎中起着极其重要的作用。
其中IR是指胰岛素作用的靶器官对外源性或内源性胰岛素作用的敏感性降低，为维持正常血糖，集体代偿性地增加胰岛素分泌，引起高胰岛素血症。 IR是多种疾病，如代谢综合征、心血管疾病、慢性肾脏疾病、多囊卵巢综合症以及多种恶性肿瘤的共同危险因素。故而IR很有可能是联系非酒精性脂肪肝炎病因与特征的重要桥梁。
同时，OS很可能是肥胖病等代谢疾病的根本原因。OS是指机体在遭受各种有害刺激或病理状态时体内生成的高活性分子，如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)过多，抗氧化酶活性受到影响，氧化程度超出机体对氧化物的清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而造成细胞损伤的病理状态。高脂饮食可造成体内氧化应激水平提高，而氧化应激有可以通过激活应激信号通路的方式来促进炎性因子的释放，进一步导致胰岛素抵抗的发生。故而研究非酒精性脂肪肝炎与胰岛素抵抗和氧化应激反应通过的相应联系，对于进一步明确非酒精性脂肪肝炎的发病机理和之后的药物研发都具有重要的意义。
虽然目前在NASH的实验研究和临床试验上已取得不少进展，但对于在NASH疾病模型进展过程中，何时呈现胰岛素抵抗和氧化应激，以及相应的肝脏损伤程度如何均未有进行动态的研究。且本研究也为NASH疾病治疗的药物干预时间的确定奠定基础。
二、研究方案
（一）研究方法：
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