开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究背景
肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis , IC），简称淤胆,，是由多种原因引起的肝细胞和或毛细胆管结构与功能异常，导致胆汁形成、分泌、排泄失常引起的肝脏病变。包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、与自身免疫性肝病的合病的重叠综合症、妊娠肝内胆汁游积症和药物性胆汁游积性肝病等[1]。临床表现为黄疸、皮肤瘙痒、倦怠乏力、黄瘤、胆盐缺少导致的吸收不良、低钙血症和骨质疏松等，伴有碱性磷酸酶（ALP）、gamma;-谷氨酰转肽酶（gamma;-GT）、高胆红素血症、高胆汁酸血症等。常见病因为肝炎病毒、酒精损害、药物肝损害、自身免疫性肝病、遗传性等，各类肝病均可能造成胆汁游积[2]。无论何种原因引起的胆汁游积都可能导致肝脏损害，随着胆汁淤积恶化，最终会引发肝炎和肝细胞损伤。然后在肝脏组织中多种细胞，如肝门肌成纤维母细胞和肝星状细胞，将进一步激活，如果没有正确治疗将导致胆汁性纤维化甚至肝硬化[3]。目前, 用于治疗胆汁淤积的药物主要包括：熊去氧胆酸、免疫抑制剂如糖皮质激素，硫唑嘌呤、S-腺苷蛋氨酸，但药物治疗效果不佳。此外还有其他肝移植术，血液净化治疗等，但手术有免疫排斥，癌变等副作用[4,5]。因此迫切需要从丰富的中草药资源中发现保肝利胆药物。
胆汁的主要成分是胆汁酸。胆汁酸是由胆固醇转化而来，能使过多的胆固醇由肝脏进入胆汁，新合成的胆汁酸中大约有95%被排入肠道进行肝肠循环，其余部分则通过粪便排出。重吸收的胆汁酸通过门静脉进入肝脏，经过肝细胞摄取和加工转化后，连同新合成的胆汁酸一起又分泌入小肠， 胆汁酸的这种在肠和肝之间往复循环的过程，称为胆汁酸的肠肝循环[6]。生理情况下，胆汁酸的合成代谢呈动态平衡，胆汁酸的浓度升高时，机体会出现应激性的代偿机制，减少胆汁酸的合成，促进胆汁酸代谢来调节胆汁酸达到一种新的动态平衡。当胆汁酸的浓度异常升髙时，机体自身的防御机制不足以抵抗胆汁淤积，疏水性的胆汁酸将会损伤细胞膜，破坏肝脏的功能，导致胆汁淤积[7]。
法尼酷衍生物受体（Farnesoid X receptor ，FXR）是核受体家族中的成员,参与调节机体胆汁酸代谢、脂质代谢、糖代谢，尤其在胆汁酸代谢方面在维持胆汁酸内稳态方面发挥重要作用[8]。采用基因敲除技术和配体激动实验证实多种胆汁酸转运体都是FXR的靶基因。FXR可以通过调控其靶基因抑制胆汁酸的合成，同时促进胆汁酸的排泄及解毒，使肝细胞避免胆汁酸超负荷和过多堆积所引发的组织损伤。具有促进和抑制胆汁酸合成的双向调节作用，通过参与调节胆汁酸转运和代谢相关蛋白，从而促进或抑制胆酸生物合成或者促进或抑制胆汁酸从肝肠中的循环代谢以。胆固醇7a-羟化酶（Cyp7a1）是胆汁酸经典合成途径的限速酶，FXR通过胆汁酸合成的自身反馈调节途径非直接的调节Cyp7a1[9]。FXR可下调钠依赖牛磺胆酸钠转运多肽(NTCP)的表达抑制肝脏对胆盐的吸收,可激活胆盐输出泵（BSEP）启动子，拮抗FXR对BESP的上调作用可增加胆汁酸浓度；增加多耐药相关蛋白（MUP2） mRNA的表达水平、上调多药耐药蛋白（MDR3）表达，促进磷脂和胆固醇在胆管中分泌[10]。有机阴离子转运多肽（OATP1B1）负责各种内源性和外源性底物从肠腔重吸收门静脉循环的转运蛋白，胆汁酸的转运与其有重要关联。FXR是OATP1B1直接和主要调节基因[11]。FXR及其靶基因通过调节胆汁酸合成、转化、转运、摄取、重吸收环节保证胆汁酸在肝脏中的动态平衡。
中药胡黄连为玄参科植物胡黄连的根茎，是中国、印度的传统药用植物，用药历史悠久，广泛应用于临床制剂中，常用于治疗肝病、上呼吸道感染、 发烧、 腹泻、 消化不良等疾病。胡黄连苷Ⅱ是7种胡黄连环烯醚萜苷类分离物中含量最高的，是胡黄连主要有效成分。经一系列药理研究结果显示， 胡黄连苷Ⅱ有保护肝脏损伤、抗氧化、抗哮喘、 保护神经等功效，是有重要研究意义的一种潜在药物[12,13]。
根据胡黄连苷II可以清除自由基，抗氧化损伤，调节肝脏能量代谢平衡作用的药理作用，在预防肝细胞凋亡、保护肝细胞免受损伤方面有效[14]。本课题应用alpha;-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导小鼠急性胆汁淤积模型，考察胡黄连苷II对急性胆汁淤积性肝损伤的保护作用，以FXR及其靶基因调节胆汁酸合成、代谢、转运、摄取和重吸收五个环节中的关键酶和转运体为切入点，研究胡黄连苷II抗胆汁淤积的可能机制。
二、研究方法
1)建立ANIT诱发的小鼠胆汁淤积模型，进行药效学动物试验研究；
2)测定小鼠血清中AST、ALT、ALP、DBIL、TBIL、TBA等生化指标及肝脏病理组织切片检查；
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