开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
Janus（两面神）激酶家族（JAKs）是一系列细胞内非受体蛋白激酶，介导多达三十余种细胞因子的信号传导[1]。而在这些信号通路中，JAKs作为关键性的存在，主要影响了人体的免疫以及造血两大系统，由此使得JAKs成为治疗免疫系统以及血液系统疾病的潜在靶点[2]，尤其是针对骨增殖性疾病以及炎症。在JAKs家族中，不同亚型的作用也不尽相同，JAKs家族共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，其中，Jak1、Jak2 和Tyk2 广泛存在于体内各种组织和细胞中,而Jak3 仅见于骨髓和淋巴系统中，各亚型蛋白同源性高达40%-70%，仅有少数氨基酸的差异。
JAKs家族作为细胞内非受体蛋白激酶，其主要作用机制是细胞因子或生长因子首先与细胞膜上受体结合，这些受体形成同源或异源二聚体，使胞质内JAK 发生聚集，紧接着邻近的JAK 相互磷酸化而被激活，且促使受体上酪氨酸位点磷酸化而产生与STAT 结合的区域，然后JAK 接近STAT，并使STAT 上一个羟基酪氨酸磷酸化，从而激活STAT，最后活化的STAT 与受体分离，形成二聚体，转位至胞核，与特定的DNA 片段结合，调控基因转录[3]。
在JAKs家族中，JAK2主要介导造血系统相应功能，故JAK2抑制剂主要用来治疗骨髓增殖性肿瘤（MPN），而JAK1与JAK3则介导与炎症相关的免疫系统相应疾病，并且有研究证明，在自身免疫信号传导途径中，JAK3仅作为辅助作用而JAK1起主导作用[4]。由于很高的蛋白同源性，已上市药物Tofacitinib表现为JAKs家族全族抑制[5]，而在临床研究中的许多药物，如CYT387，也对JAK1/2变现了同一级别的抑制[6]。故我们的研究工作的目的是通过改造已有有缺陷化合物取得针对JAK1选择性良好活性适宜的化合物用以治疗RA。
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病，主要表现为关节肿胀、疼痛、僵硬、畸形和功能严重受损等，人群发病率为0.5%~1.0%[7]。除此之外，RA还会造成例如贫血、肺部炎症、心脏炎症等多种身体其他部分的并发症[8]。由于RA 的发病机制尚未明确，因此其病理过程难以控制，致残率高，严重损害患者身心健康，降低患者生存质量。目前用于治疗RA 的药物主要有非甾体抗炎药（NSAID）、改善病情抗风湿药（DMARD）和糖皮质激素，其中传统DMARD 的代表甲氨蝶呤（MTX）和以肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂依那西普（etanercept，Enbrel）为代表的生物DMARD 以及二者的联用是目前临床一、二线用药的主导[9]。
在RA 中起核心致病作用的是RA 滑膜组织及细胞中浸润的单核/ 巨噬细胞、淋巴细胞等通过自分泌或旁分泌的方式产生大量的细胞因子[3]，这些细胞因子相互作用，通过不同途径激活JAK/STAT 信号通路（Janus kinase/ Signal transducers and activators of transcription signaling pathway）。因此，JAK/STAT 信号通路成为治疗RA 的潜在靶点，通过特异性抑制JAK/STAT 信号通路，可阻断上述细胞因子的级联放大作用，从而改善RA 患者受损关节症状。
参考文献：
[1]Leonard, W. J.; Orsquo;Shea, J. J. JAKS and STATS: biological implications. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 293minus;322.
[2]Kontzias, A.; Kotlyar, A.; Laurence, A.; Changelian, P.;Orsquo;Shea, J. J. Jakinibs: a new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease. Curr. Opin. Pharmacol. 2012, 12, 464minus;470.
[3]Behrmann I, Smyczek T, Heinrich P C, et al. Janus kinase (Jak)subcellular localization revisited: the exclusive membrane localization of endogenous Janus kinase 1 by cytokine receptor interaction uncovers the Jak receptor complex to be equivalent to a receptor tyrosine kinase [J]. J Biol Chem, 2004, 279(34): 35486-35493.。
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