开题报告内容：
凝血酶(thrombin, IIa因子)是凝血瀑布反应中较为关键的蛋白水解酶，它不但可以催化可溶性的纤维蛋白原变成纤维蛋白，纤维蛋白进一步聚集形成血凝块，而且还可以通过其他凝血因子的反馈激活从而放大自身的生成。凝血酶还可以激活XIII因子，该因子可以使纤维蛋白交叉联接形成纤维蛋白网，同时诱导血小板聚集来促进凝血[1]。抑制凝血酶的活性既抑制了纤维蛋白的生成，又减弱了自身的生成，同时抑制血小板聚集[2]。凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitors, DTIs)选择性高，不但可以抑制游离凝血酶，对已经与纤维蛋白结合的凝血酶也可抑制。DTIs无需先与AT结合，可直接与凝血酶结合使之失活，其不同于肝素可作用于凝血瀑布反应的其他位点，因此出血风险降低。本课题拟设计合成新型非肽类凝血酶抑制剂的设计与合成。
文献综述
凝血酶直接抑制剂
水蛭素(hirudin)及重组水蛭素(recombinant hirudin)是早期用于临床的DTIs。水蛭素是已知的最强有力的凝血酶天然抑制剂，是一个从水蛭唾液腺中提取的含有65或66个氨基酸残基的多肽。它与凝血酶具有较高的亲和力，能够完全抑制纤维蛋白原与凝血酶结合从而阻断凝血过程[3]。由于天然水蛭素的来源有限，利用基因工程和生物技术制备重组水蛭素完全可以代替天然水蛭素的使用。重组水蛭素相对于天然水蛭素分子量小，几乎没有抗原性，毒性小。但无论是天然水蛭素还是重组水蛭素普遍存在着半衰期短，需注射给药，对动脉血栓的治疗效果不理想等缺点。因此，对重组水蛭素进行分子修饰，从而降低出血风险、延长半衰期已成为研究热点，而且对其制剂方面进行研究也将使重组水蛭素更加安全有效[4]。
阿加曲班(Argatroban)于20世纪80年代在日本上市，主要用于HIT患者的抗凝治疗[5]。研究表明，阿加曲班能安全高效地适应于动脉血栓形成性脑梗死、腔隙性脑梗死、脑栓塞和心源性脑卒中[6]。阿加曲班可以无需其他因子的辅助，高度选择性和可逆地结合到凝血酶的催化部位。阿加曲班通过肝脏代谢，通过粪便排出体外，其药代动力学性质与肾功能无关，因此具有肾损伤的病人无需重新调整剂量。阿加曲班主要的缺陷就是需要连续注射给药，这对于急性HIT患者极为不利，有数据表明磺达肝癸钠对这些患者应该是个不错的选择[7]。
第一个可以口服的直接凝血酶抑制剂是希美加群(Ximelagatran)于2004年在德国上市，用于膝或髋关节置换手术后VTE的预防[8]。希美加群是美拉加群(Melagatran)的双前药，克服了美拉加群口服生物利用度低的缺点。在体内，希美加群通过羟基的脱羟基化和乙基的脱烷基化变成具有体内活性的美拉加群[9]。但上市不到两年，希美加群就由于严重的肝毒性而全面撤市[10]。
达比加群酯(Dabigatran Etexilate, BIBR-1048)由勃林格殷格翰公司开发，于2008年被欧盟批准用于全髋或膝关节置换手术后VTE的初期预防，后又于2010年被FDA批准用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中与全身性栓塞风险[11]。另外，今年FDA又批准其用于VTE和PE的治疗。
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