开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的一类疾病。由于传统细胞毒类抗肿瘤药物存在选择性低，毒性大等缺点，目前抗肿瘤药物研究正从传统的细胞毒类药物转移到基于肿瘤发生机制的靶向抗肿瘤药物。以与肿瘤发生、生长、转移和凋亡等密切相关的蛋白质或基因作为药物筛选靶点，发现作用于单一靶点或多靶向的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究的重要方向。分子肿瘤学的研究表明，癌变的本质是调控细胞的分子信号从细胞表面向核内转导的过程中某些环节出现问题，使细胞失去正常调节而导致的细胞无限增生。因此，细胞信号转导与肿瘤的发生、发展、复发和转移密切相关。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide3-kinase, PI3K)是许多生命活动中关键的信号分子。PI3K介导的信号通路控制着众多在肿瘤发生发展中至关重要的细胞生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢、血管生成以及细胞周期的调控。因此，PI3K抑制剂在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和逆转肿瘤细胞耐药性等方面具有独特的优势，可以单独用药或与其它靶向药物联合用药。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物研究成为肿瘤靶向治疗的热点之一。目前，几十个PI3K信号通路抑制剂进入临床或临床前研究。
PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成以及自吞噬过程中发挥着极其重要的生物学功能，此通路的紊乱可能会引起一系列的疾病，包括癌症、神经系统病变、自身免疫性疾病以及造血性疾病。该信号通路的成分在人类大多数恶性肿瘤中都发生了变化，在肿瘤的增殖、存活和抵抗凋亡、血管发生以及细胞运动中发挥了重要作[1]。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K）是 PI3K/AKT/mT0R 信号转导通路中的关键节点蛋白，主要催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），继而激活下游的AKT（蛋白激酶B）等促进细胞的生存、增殖、转移以及血管生成。与PI3K的功能相反，PTEN（phosphatase and tension homolog deleted on chromosometen）使PIP3去磷酸化生成PIP。癌症患者被发现PI3K基因突变、扩增或PTEN缺失等现象频繁出现，提示PI3K与肿瘤的发生有密切关系[2-4]。
PARPs是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。在PARP家族的17 个亚型中，PARP-1发挥着该家族90%以上的功能。研究表明PARP-1可帮助修复 DNA 的单链损伤。如果 DNA的单链损伤得不到修复，持续的单链 DNA 损伤在 DNA 复制过程中将转化为双链DNA损伤，DNA双链断裂会触发细胞死亡。而抑制该酶的作用不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复断裂DNA 的信号通路。但癌细胞有时候会发生一些突变，破坏其他类型的修复，从而增强其对PARP抑制剂的敏感性。因此，以这种机制发挥作用的药物可在靶向癌细胞的同时，绕过健康细胞，避免了常规化疗带来的一些毒副作用。PARP-1 与抑癌基因BRCA1/2之间存在着合成致死关系 [5,6]。使用 PARP-1 抑制剂后， PARP-1的活性受到抑制，细胞中单链DNA断裂损伤不被修复并积聚，持续的单链DNA损伤在DNA复制过程中将转化为双链DNA损伤，由于BRCA-1/2突变的肿瘤细胞不能通过同源重组（Homologus Recombination，HR）修复双链DNA损伤，从而导致DNA复制叉的停止，产生细胞毒性，导致合成致死，最终靶向杀死肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。但正常细胞可通过抑癌基因BRCA-1/2介导的HR通路修复双链DNA损伤，细胞的生存影响较小。
研究发现PI3K信号通路能够维持同源重组修复路径的稳定，控制DNA双链断裂的修复[7]。抑制PI3K的活性能够增加肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的敏感性，即PI3K与PARP-1在肿瘤治疗中具有协同作用。也就是说如果同时抑制肿瘤细胞中的PARP-1以及PI3K的活性就有可能一方面扩展PARP抑制剂的适应症，另一方面解决PARP-1抑制剂的耐药性问题。
基于PARP-1与PI3K抑制剂具有协同的抗肿瘤效果，本课题结合PARP-1抑制剂和PI3K抑制剂的结构特征，将PARP-1抑制剂Olaparib与PI3K抑制剂BKM120结构中相应的药效团进行融合，设计并计划合成4个化合物（图1），并进行初步的药理活性测试。
图1. 化合物设计
合成路线以PP-1-25为例（图2）：
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