1.拟研究的问题
大量的流行病学和临床证据表明癌症与慢性炎症之间存在某种联系[1-5]。最近在小鼠人癌模型中更明确地证明炎症所造成的微环境有利于癌的发生和发展[6-8]。炎症环境中存在固有的和被募集来的巨噬细胞、DCs、T细胞和NK细胞。而渗透到癌中的主要是T细胞和肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）。这些渗透到癌的宿主免疫细胞对癌的发展到底起什么作用？大多数近来的结果表明：癌细胞渗透导致的急性炎症部位的白细胞并不执行清除癌细胞的正常免疫保护功能；相反,它们会持续超常地产生促炎因子（proinflammatory mediators）,从而促进癌的生成和进展[1,6,9,10]。在癌的微环境中,抗癌免疫功能和起源于癌的促癌功能有着非常微妙的平衡。而上述抗癌和促癌功能的实现有赖于各种宿主炎症细胞、癌细胞和其他与癌症相关的宿主细胞（如成纤维细胞和内皮细胞等）释放的多种介质所介导的功能之综合平衡[9,11]。当宿主介导的抗癌活性低于癌介导的免疫抑制作用时,癌细胞处于免疫逃避状态并且生长迅速。相反,当宿主介导的抗癌免疫作用较强时,癌细胞会减少[12]。慢性炎症时长期存在的各种促炎因子微环境促进癌的发生,加速癌的发展、侵袭周边组织,新生血管生成和经常发生转移。研究各种与炎症相关的细胞因子在癌症的发生发展中的作用,是当前阐明炎症与癌症关系的重要突破口,具有重要的理论意义。而且因为这些因子、它们的受体、它们的类似物或拮抗剂乃至抗体等,都可能成为有效的抗癌药物。正如美国范德比尔特大学医学中心的Raymond Dubois指出的,炎一癌链正成为一个快速发展的热点研究领域。
单核-巨噬细胞包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞、以及组织内的巨噬细胞(Mphi;)。Mphi; 主要来源于血液中的单核细胞，单核-巨噬细胞是自体重要的免疫细胞，具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。当机体遭受细菌、病毒或异物攻击，以及人体产生的衰老、损伤细胞和坏死组织等刺激后，巨噬细胞被激活，进入相应的组织中发挥强大的吞噬和分泌功能，吞噬死亡的细胞和侵入体内的细菌，在免疫反应中起重要作用。所以，单核-巨噬细胞又被誉为人体健康的卫士。然而巨噬细胞也促进了许多疾病的发生发展。现在的大多数研究支持肿瘤环境中浸润的粒细胞引起的炎症反应并不是发挥正常的免疫保护作用进而消除肿瘤细胞。相反,持续产生的过量的促炎介质被认为能够促进肿瘤的发展[13,14]。在肿瘤微环境中,免疫抗癌作用和促炎介质的促癌作用之间有着精细的平衡机制。这些作用依赖于不同介质的调控,这些介质由浸润的炎症细胞和肿瘤细胞等释放。当机体免疫抗癌的作用弱于肿瘤介导的免疫抑制作用时,肿瘤细胞就会发生免疫逃逸并快速生长。相反肿瘤细胞就会被清除。最终导致的结果是肿瘤中产生一种持续的炎性微环境,成为促进肿瘤发展、加速侵袭、血管生成和转移的帮凶。
黄芩( Scutellariae radix) 系唇形科植物黄芩的干燥根, 在临床中属于常用中药。实验研究表明,黄芩除了有传统意义上的抗炎、抗病毒、保肝以及保胎等生物活性之外, 还具有较强的抗肿瘤作用[15-19]。黄芩的有效成分是黄酮类化合物, 黄酮类化合物广泛存在于众多的植物中，是中药和药食两用植物的重要有效成分，在食物、蔬菜、水果、饮料中含量颇丰。国内外对黄酮类物质的药理活性进行了广泛研究，已证实的生物学活性有抗炎，抗氧化，抗动脉粥样硬化，降血糖，改善血脂异常，降血压，抗肿瘤[15-20]等。抗炎是其中重要的药理活性之一。同时，黄酮类化合物能抑制活化的巨噬细胞释放 IL-1alpha;、IL-1beta;、IL-6、TNF-alpha;等炎症因子，以及降低炎症相关基因（iNOS、COX-2、NF-kappa;B 等）、蛋白量的表达，发挥抗炎效应[21-25]。黄酮类物质在糖脂代谢、炎症方面具有的广泛的药理活性。黄酮类化合物主要有黄芩苷( baicalin) 、黄芩素( baicalein)、汉黄芩素( wogonin) 、汉黄芩苷( wogonoside) 和千层纸素( oroxylin A) 等[26 ]。其中千层纸素( C16 H 12 O5 )分子量为284.27, 黄色晶体。近年来, 研究人员从不同方面对千层纸素的抗癌作用进行了深入研究,千层纸素是一种非细胞毒类药物,能够抑制体外多种肿瘤细胞系的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡，促进细胞阻滞。还被认为能够抑制血管的形成和抑制肿瘤的转移。
作为肿瘤化疗的基本药物,细胞毒药物的毒性高,特异性低始终是一个尚无法克服的严重问题。而且由正常组织转变为癌一般都经过癌前阶段,其中包括癌前慢性炎症状态。如果能有既能针对慢性炎症（包括癌前慢性炎症）,又能针对癌症治疗的药物,并且其毒性又相对较低的话,用于治疗癌前慢性炎性又能预防其向癌症转化,这无疑将成为一个重大突破。
2.研究内容及方案
（1）研究RAW264.7鼠源巨噬细胞中千层纸素对LPS 诱导的Nrf2信号通路的调控，包括对Nrf2,Keap1,HO-1,NQO-1的影响。
实验方案：MTT,western blot,RT-PCR,免疫荧光
（2）研究千层纸素对LPS诱导的Nrf2入核影响及Nrf2与Keap1结合能力的影响。
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