一、课题解决的问题
随着对肿瘤分子机制的加深理解，对肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展。蛋白激酶抑制剂是新近研发的靶向治疗药物之一，通过阻碍细胞内分子传导通路，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展。因而寻找能对肿瘤细胞信号转导进行调控的化合物从而达到抗肿瘤目的，已经成为全球生物医药领域研究的热点之一RAS/RAF/MEK/ER信号通路在众多的细胞调节过程中起着核心作用,包括细胞增殖，存活，分化，凋亡，运动和新陈代谢。该通路能被包括整合素，生长因子受体[即表皮生长因子受体（EGFR）和血小板源生长因子受体（PDGFR）]或细胞因子在内的多种细胞外信号激活。虽然RAS,RAF和MEK活性似乎仅限于一类底物，然而ERK能激活包括核转录因子在内的超过70种底物。因而以RAS/RAF/MEK/ERK通路为靶点的基团可以抑制肿瘤细胞的致癌信号。但是，绝大部分直接作用于这些靶点的药效团在临床上仍没有取得成功。在这类小分子化合物中唯一被批准用于癌症的治疗的索拉非尼不是一个纯粹的RAF激酶抑制剂。要取得成功，就必须从多种途径中找出这个通路。相对选择性的Raf激酶抑制剂正进入临床试验，而一种MEK抑制剂AZD6244已进入二期临床实验[1]。
Raf激酶抑制剂在临床研究中表现出的有效性和特异性，使其在抗肿瘤和抗增殖性心血管疾病中具有重要的应用前景。因此，对Raf激酶抑制剂的下一步的研究将主要针对Raf/MEK/ERK通路与Ras突变、新生血管形成、抗细胞凋亡等肿瘤生存机制间的具体联系以及针对不同类型肿瘤疗效的个体化展开研究。
二、研究方法和技术路线
1，目标化合物的设计与设计思路：
通过对蛋白质晶体数据库出现的BRAF激酶抑制剂进行分析，比较每种类型的抑制剂的作
用模式，分析其构效关系，尤其是分析PLX4032化学结构以及与BRAF激酶的结合模式，利用
虚拟筛选，高通量筛选，组合化学，生物电子等排体原理等药物设计方法设计多种结构的化合
物。
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