以萘环为母核的哌啶类抗血小板药物的设计合成文献综述

 2022-12-06 17:11:28

开题报告内容:

立题依据

随着我国人口老龄化程度日益加剧, 血栓性疾病的发生率不断上升, 血栓是一种常见的心脑血管病, 常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的1/ 4,成为严重危害人类健康和生命安全的头号杀手。

现在临床使用的抗血小板聚集的药物主要有①以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药;②TXA2合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药,代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等;③干扰ADP介导的抗血小板药,代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel);④血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂,包括3类:GPIIb/IIIa受体的单抗(阿昔单抗abciximab)、人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽(如依替巴肽integrilin)和低分子量非肽仿生物(如拉米非班lamifiban和替罗非班tirofiban等)。

血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原 (fibrinogen,Fg)结合,是血小板聚集的共同最后通路,且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集,并被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法,因而从理论上讲,GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)更全面、彻底、有效,因此,近年来新一代的强力抗血小板制剂-血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂日益受到人们的关注。GPIIb/IIIa受体拮抗剂类药物的研究具有很重要意义。本课题的天然先导化合物正是通过与血小板GPIIb/IIIa结合而达到良好的抗血栓作用。具有抗凝血作用的天然多肽的发现

蛇毒是毒蛇毒腺(唾液腺)中分泌出来的物质,含有大量的酶和其它生物活性物质,具有多种药理效应,享有“液体黄金”之美誉。蛇毒也是人类迄今为止研究最多、利用最多的动物毒素。

尖吻蝮蛇(Agkistrodon acutus Guenther)又称蘄蛇,五步蛇,百步蛇,属蝰蛇科蝮亚科尖吻蝮属,是一种具有血液毒性的毒蛇。分布于我国江南大部分地区和台湾省,是我国特有种类。

本课题组在利用多维色谱研究皖南尖吻蝮蛇毒素的过程中,经过多年努力,发现了一种新的抗血栓物质。我们通过核磁共振和电喷雾质谱等技术对其结构进行解析,发现这个抗血栓物质的结构为一个三肽,其氨基酸序列为焦谷氨酸-天冬氨酸-色氨酸(该多肽以下简称AAP),见图1。本课题组对AAP生物活性进行了较为系统的研究。并发表了相关论文 5篇。

图1 AAP的结构

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