母体胚胎亮氨酸拉链激酶抑制剂的设计合成文献综述

 2022-12-26 15:55:07

开题报告内容:(包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述,不少于2000字)

母体胚胎亮氨酸拉链激酶(maternal embryo leucine zipper kinase ,MELK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,具有致癌特性,它属于AMP激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的亚家族,是唯一不需要肝激酶B1(LKB1)激酶激活的成员。相反,它通过目前未知的触发诱导的自身磷酸化激活,并可能通过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和丝裂原活化蛋白(MAP)激酶的磷酸化激活。MELK在多数恶性肿瘤中高表达,其通过与各种类型蛋白相互作用和使其磷酸化后调节靶蛋白的生物活性[1],影响细胞周期调控和细胞增殖、凋亡、侵袭与转移等[2,3],促进癌细胞增殖和肿瘤形成。它涉及各种细胞过程,包括干细胞更新,细胞周期进展[4,5],胞质分裂,mRNA剪接和细胞凋亡[6]。MELK表达和活性依赖于细胞周期。G2 / M期和MELK活性期间的表达峰与MPF(成熟促进因子)和MAPK1(丝裂原活化蛋白激酶)有丝分裂激酶的磷酸化相关,在M期达到最大值。[7]

靶向MELK可以通过诱导细胞凋亡和有丝分裂来抑制肿瘤细胞的细胞生长、侵袭,有望成为肿瘤治疗的一个潜在靶点。已经有许多研究表明,MELK水平降低(使si/shRNA)会导致肾,胰腺,乳腺和结肠癌细胞系的活力降低并且抑制集落形成以及体内肿瘤生长。同样,在星形细胞瘤细胞系中,过表达星形胶质细胞的Ras和Akt(来自人胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的原代培养物),MELK敲除导致增殖减少,锚定依赖性生长和体外存活。与先前的研究一致,在胃癌细胞中shRNA介导的MELK敲除在体外和异种移植模型中均影响其增殖。研究还表明,MELK在获得放疗和化疗耐药方面发挥了重要作用。在用放射性或化学疗法治疗的结肠癌细胞的情况下也进行了类似的观察。在胶质母细胞瘤中,辐射导致体外和体内MELK激酶水平的增加,并且同时抑制其在小鼠中的小分子活性诱导细胞凋亡。此外,据报道[8],高MELK表达与肿瘤恶性程度之间呈直接相关性,在黑色素瘤乳腺癌,脑肿瘤等实体肿瘤中,以及最近在急性髓性白血病(AML)等血液病性恶性肿瘤中也有报道。

MELK在未分化的癌细胞中的高表达表明MELK可能在癌症干细胞维持和存活中起作用。肿瘤细胞可以从MELK抑制p53(细胞肿瘤抗原p53)和诱导细胞凋亡的能力中获得增殖优势。此外,MELK涉及DDR途径和肿瘤细胞对DNA损伤治疗的抗性。重要的是,正常分化的细胞的MELK表达水平很低,由于MELK缺乏或低的靶上毒性而提供可控的治疗窗口的前景。

已经报道了几种MELK激酶活性的抑制剂。目前研究最多且最有效的化合物是OTS167 (Figure 1),其IC50 = 0.41 nM。已经有许多文献报道了该化合物的生物活性,包括抑制乳腺癌细胞的球囊形成以及在小鼠的乳腺癌,肺癌,前列腺癌和胰腺癌细胞异种移植实验中消除肿瘤生长[9]。目前OTS167正在进行几项临床试验评估,其适应症为急性和慢性髓性白血病(AML,CML),急性淋巴细胞白血病(ALL)和三阴性乳腺癌[10]。然而,尚不清楚所有这些影响是否仅归因于其对MELK的活性,因为最近的报道显示OTS167具有广泛的多激酶抑制作用,并且其在几种MELK敲除的癌细胞系中保持了抗增殖活性[11]。尽管有大量公开的抑制剂,但目前仍需要开发具有对MELK选择性抑制的化合物,以进一步表征其生物学功能和治疗潜力。

本课题针对近年来各大公司报道的文献及专利,参照OTS-167的结构利用生物电子等排原理和亚结构连接法进行合理的设计改造。另外,根据药物的构效关系以及分子对接模式,在羰基位引入不同的原子和基团,改变萘啶母核以及在环上引入不同胺,对其进行修饰,期望得到一系列高选择性的新型MELK抑制剂,为新药的研发提供新的思路和方向。

Figure 1. OTS-167的结构

参考文献:

[1] Nakano I, Paucar AA, Bajpai R, et al. Maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) regulates multipotent neural progenitor proliferation. J Cell Biol. 2005;170(3):413–427.

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