PolyI:C的研究现状及趋势：
摘要：单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus简称HSV）属于疱疹病毒科alpha;亚科。亚单位疫苗激活T细胞，诱导体液免疫和细胞免疫。疫苗佐剂是能够提高机体对抗原的适应性免疫应答的物质，能够在免疫反应低下的人群中诱导全面持久的免疫应答。PolyI:C是由聚肌苷酸和聚胞苷酸通过碱基配对形成的双链RNA，可通过两种不同类型的PRRs发挥作用。聚肌胞是迄今为止最强的非病毒类干扰素诱导剂，具有广谱抗病毒、免疫调节等生物学作用，因此，PolyI:C及其类似物广泛用于抗病毒抗肿瘤的治疗。
关键词：单纯疱疹病毒；亚单位疫苗；疫苗佐剂；polyI:C
单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus简称HSV）属于疱疹病毒科alpha;亚科，人是其唯一的自然宿主。HSV感染现已成为世界上第四大传染病。目前,研究较多且经过临床评估的疫苗主要有亚单位疫苗、减毒活疫苗、复制缺陷病毒疫苗、裸DNA疫苗以及载体疫苗。
亚单位疫苗激活T细胞，诱导体液免疫和细胞免疫。目前已有进入Ⅲ期临床的gD2-硫酸铝钾-3dMPL疫苗，该疫苗由GlaxoSmithKline公司生产，3-dMPL(3-O脱酰单磷酸脂质A)佐剂能够增强Th1应答，虽然可以明显减轻首次感染HSV-2的症状，但该结果仅限于HSV-1和HSV-2血清学反应均属阴性的女性中；Chiron公司生产的gB2-gD2-MF59疫苗，采用MF-59佐剂增强Th2应答，该疫苗由Ⅰ期临床实验证实该疫苗在体内能够产生不到6个月的暂时保护,然而在Ⅲ期临床评估中发现能够阻止HSV-2感染的有效率仅为9%，而对于首次感染HSV-2的耐受期以及复发率等也没有显著性差异[1,2]。运用截短的gD2做抗原的gD2t-AS04疫苗使用的佐剂也是3-dMPL,临床研究证实其能为HSV血清学反应呈阴性的女性提供73%~74%的保护,然而在男性和血清学反应呈阳性的女性中却无效[3,4]。很多学者认为通过佐剂增强的Th1免疫应答是gD2疫苗部分成功的所在,同样,在已感染HSV-1的女性中不起作用的结果也暗示了先前已建立的免疫干扰了疫苗起作用或者说gD2疫苗并不能增强先前因感染HSV-1而建立的免疫保护水平,倘若如此,鉴于80%~95%的成人曾经感染过HSV-1,因此,预防HSV感染的疫苗也就不可能产生显著的效出来应[5,6]。最近报道的AG-702疫苗改用人类组成性热休克蛋白(HSP)70作为佐剂,目前也已经进入Ⅰ期临床研究。此外,HSP70和HSV-2肽组合的疫苗也暗示了改变免疫佐剂、使用剂量、免疫程序等都将有可能增强机体对HSV的免疫应答[7]。
构建含人类单纯疱疼病毒膜糖蛋白(基因的重组真核表达质粒并转染哺乳动物细胞细胞系,为蛋白的纯化及鉴定奠定基础。方法:筛选蛋白胞外抗原富集区并化学合成,通过加入酶切位点和并导入真核表面细胞表达。
疫苗佐剂是能够提高机体对抗原的适应性免疫应答的物质[8]，能够在免疫反应低下的人群中诱导全面持久的免疫应答，因此疫苗佐剂在疫苗的研发中具有重要的作用。.
PolyI:C是由聚肌苷酸和聚胞苷酸通过碱基配对形成的双链RNA，可通过两种不同类型的PRRs发挥作用：病毒或人工合成的dsRNA活化内体中的TLR3，或活化细胞质核糖核酸解旋酶（RLR）如视黄酸诱导基因-1（RIG-1）和黑素瘤分化相关基因5（MDA-5）。TLR3通过适配蛋白TRIF介导其效应，而RLR信号通过适配器IFN-beta;促发激活剂-1（IFN-beta;promoterstimlatory-1）产生效应[9]。DCs中TLR3的活化诱导产生IL-12，I型干扰素，提高MHCII类分子的表达水平，促进交叉提呈。IL-12诱导产生细胞因子，促进Th1型免疫应答；CTL及IFN-gamma;对抵抗胞内病原体的感染有重要作用[8]。大部分来自非造血细胞的MDA-5的活化，强烈的促进I型IFN的产生。I型干扰素对于增强T、B细胞免疫有关键性的作用。dsRNA能直接激活NK细胞，增强抗原特异性CD8 T细胞应答，促进树突状细胞的抗原呈递，在机体抗病毒过程中发挥重要作用[10]。PolyI:C可诱发气道活病毒感染样的病理改变、细胞学改变和局部Th1型细胞因子的改变[13]。Longhi等[11]用靶向DC的HIVgag蛋白疫苗和TLR激动剂免疫小鼠，发现PolyI:C是I型IFN最有效的诱导剂，也是诱发T细胞免疫很好的佐剂。用抗体阻断或敲除I型IFN的受体，能显著减弱DC的成熟，T细胞的增殖及针对HIV-gag蛋白的Th1型适应性免疫的发生发展[11]。外源性全蛋白疫苗不能以MHCI类途径被有效的摄取、加工及提呈，长期以来都不能很好地诱导T细胞免疫反应。但最近有研究表明，如果将外源蛋白抗原与PolyI:C混合使用，可快速诱导小鼠T细胞免疫[12]，并且抗原特异性T细胞有很强的细胞毒性。PolyI:C的存在促进了专职APC摄取和交叉提呈抗原。PolyI:C体外研究显示，能够直接诱导口腔鳞状细胞癌细胞的凋亡，从而抑制肿瘤细胞的活力[11]。
PolyI:C本身无致病性和传染性，使用方便，是一种较为理想的实验室活病毒替代物，应用于小鼠可以作为良好的RNA病毒感染模型，今后可以广泛地应用于病毒感染与呼吸道疾病的研究[13]。聚肌胞的急性毒性较大,但相对其临床用量安全性较高；聚肌胞不具有蓄积毒性或蓄积毒性很小,反复应用聚肌胞可使小鼠产生一定的耐受性[14]。PolyI:C可诱导产生自身免疫疾病。聚肌胞是迄今为止最强的非病毒类干扰素诱导剂，具有广谱抗病毒、免疫调节等生物学作用，因此，PolyI:C及其类似物广泛用于抗病毒抗肿瘤的治疗。Poly(I:C12U)有较好的耐受性，现处于临床试验阶段，有望应用于慢性疲劳症和AIDS，常见的副作用是失眠和皮肤干燥[15]。在治疗恶性瘤的早期临床试验中，出现的毒性反应有：发热、恶心、血小板减少症、白血球减少症、红斑等。
近几年有了新型佐剂研发的关注点：粘膜佐剂、复合佐剂、固有免疫系统佐剂等。合理选择和使用佐剂不但可以节约抗原的使用量，还可以迅速刺激免疫系统，增强免疫应答，并且可提高免疫人群的安全保障。在佐剂大量出现的同时，随之而来的是对其安全性的担忧。因此，抗原最佳免疫剂量、佐剂使用需要严谨对待，尽量避免或降低免疫毒性的发生。
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