文献综述（或调研报告）：
DNA聚合酶粗粒化研究文献综述
一、粗粒化模型简述
粗粒化是指通过将一组原子重新定义为单个自由度，将一个基团和每个分子重新定义为一组珠子，来减少自由度的数量，从而减少系统内的复杂性。以下为两种较有代表性的模型。
最受欢迎的CG模型之一是MARTINI，该模型已用于对存在膜的动力学过程进行建模[1]。在模型中，氨基酸由不同数量的球体表示，介于1到5之间。球体具体取决于大小，柔韧性和理化特性。类似地，脂质和水分子的精细细节也被平均化，使得脂质头基团分别以小珠表示，脂质尾部以键表示，而水分子由单个小珠表示。在MARTINI力场中，时间步长可以增加到20–40 fs，而不是原子模拟中典型的2 fs。这样，可以实现在实验中捕获的时间和长度比例。同样，二级结构元素（例如alpha;-螺旋和beta;链）被限制在MARTINI力场中，最后，为了维持受体的三级结构，在存在弹性网络（例如Elnedyn）的情况下进行了模拟。[2]
UNRES（联合残基模型）可能是最经典的中等分辨率模型，它可以可靠、快速地重建原子级表示形式。三个联合原子代表该模型中的单个氨基酸残基。主链被对应于Calpha;的两个原子和Calpha;-Calpha;虚拟键的中心以及一个代表特定侧链的椭球形旋转形状的假原子取代。此椭圆体的旋转模拟侧链构象迁移率。UNRES的力场严格从相互作用的全原子分子力学模型得出。[3]最近UNRES模型已被证明可在特定的约束条件下适用于其他模型，例如DNA和蛋白质的复合物模型。[4][5]
二、DNA聚合酶简述
在DNA复制期间，DNA聚合酶遵循诱导的适应机制，以便快速区分正确和错误的dNTP底物。该过程的动力学对于催化的整体有效性至关重要。[6]在DNA聚合酶-DNA复合物的原子结构被确定之前，通常从化学成键的角度考虑dNTP结合前后的构象变化。在其结构被确定之后，开始逐渐关注到dNTP结合前后结构方面与构象方面的变化。[7]对于不同dNTP结合前后DNA聚合酶的构象变化，Bill R., Miller III等人从特定残基和螺旋结构的平均中心距离变化结合仿真数据，推测聚合酶构象变化的原因。而Vito Genna等则从原子运动轨迹利用统计热力学计算自由能变化进行推测。[8]
在过去，DNA聚合酶对特定DNA序列的结合原理的解释通常是考虑氢键、离子电荷和一些特定水分子的作用。[9]最近Timothy D.Craggs 等人从DNA结合时的形态变化重新解释了DNA聚合酶Ⅰ复制DNA过程中的这一问题。他们将基于形态的DNA识别分为两种：直接读出和间接读出；前者与DNA和蛋白质中氨基酸有关，包括蛋白质中孔径大小与蛋白质的柔韧性；后者则是基于DNA的特定结构。他们使用DNA螺旋片段结构与DNA聚合酶复合物 (Pol-DNA)进行对接实验，结果表明Pol-DNA复合物会使其中DNA片段产生约为120°的扭曲。 同时他们也使用了粗粒化的模型对DNA的解旋情况进行了模拟，发现DNA在与DNA聚合酶结合后在1-2碱基对的解旋现象。对于上述结果，他们提出的模型是在DNA与DNA聚合酶结合后，DNA的形态会在压缩和非压缩态中转变，而且会在结合点产生1-2对碱基对的解旋。对于其他种类的与DNA有特定结合位点的蛋白质可能同样适用于这一结论。[10][11]
Massimiliano Meli等对天然DNA聚合酶Ⅰ的折叠构象进行了研究。他们首先对结晶后的蛋白质进行了结构提取，使用了主成分分析法将全原子模拟的结构与天然结构进行了比对，证明了DNA聚合酶Ⅰ的构象变化可以在降维后的构象变化系数中观测得到。[12]并使用基于能量的加速采样观测DNA聚合酶Ⅰ不同位点突变与错误复制时的降维处理后的构象数据变化，证明了错误的dNTP与DNA聚合酶Ⅰ特定位点上降低活性的突变会使得DNA聚合酶Ⅰ从闭合构象(closed)在经历一系列中间构象后(ajar)转变为开放式的构象(open)。
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