开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
【研究的主要目的和意义】
糖尿病是由于胰岛功能障碍、胰岛素抵抗等引起的机体内碳水化合物代谢紊乱综合征。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）、肾病（肾功能衰竭、尿毒症）、眼病（模糊不清、失明）、脑病（脑血管病变）、心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症，是导致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病及其并发症已经成为继心脑血管疾病、癌症之后威胁人类生命健康的第三大杀手。目前对于糖尿病及其并发症还没有可以彻底根治的药物。传统的药物治疗除了治疗费用高昂,还给病患带来很多副作用。此外,传统药物在降低血糖的同时难以兼顾糖尿病的并发症,具有相当的局限性。因此，防治糖尿病并发症的药物研究具有很重要的现实和临床意义。DL0608（药物代码名）是国家药物筛选中心研发的新型治疗糖尿病及并发症的药物，本课题针对DL0608对糖尿病并发症线粒体损伤的作用进行探讨。
【文献综述】
活性氧（reactive oxygen species,ROS）直接或间接由氧分子衍化而成，具有比氧更活泼的化学活性。线粒体与ROS关系密切，线粒体既是ROS的主要来源，也是ROS损伤的主要靶位。近年来，随着对线粒体结构和功能的深入研究，发现线粒体ROS生成过多可能为糖尿病并发症的共同机制，防护线粒体的氧化损伤可望成为治疗糖尿病并发症的新策略。
细胞质内糖酵解过程生成的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸大部分进入线粒体，为花洗脸提供还原产物，糖酵解产物丙酮酸进入线粒体，氧化脱羧生成乙酰辅酶A以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，乙酰辅酶A进入三羧酸循环生成二氧化碳、水、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸以及还原型黄素腺嘌呤二核苷酸。线粒体的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及还原型黄素腺嘌呤二核苷酸主要通过呼吸链的氧化磷酸化来完成能量的转化。呼吸链中复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ起质子泵作用，线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和还原型黄素腺嘌呤二核苷酸是还原型电子载体，所携带的电子经呼吸链逐级定向传递给氧，本身则被氧化，传递中的自由差造成电子质子从线粒体内膜的基质侧泵到膜间腔，从而形成一个莫内外质子电化学题都。然后，质子顺梯度回流并释放能量，驱动结合在内膜上的三磷酸腺苷合成酶，催化三磷酸腺苷磷酸化合成三磷酸腺苷，氧化磷酸化过程中同时也产生ROS。研究证明，当血糖升高时，三磷酸循环过程产生大量电子供体，为ROS生成提供电子的中间物质存在时间延长，ROS生成明显增加。高糖时线粒体ROS产生增加的证据来源于培养的内皮细胞，当葡萄糖浓度由5增加至300mmol/L时，细胞内二氯荧光素氧化增加，反应ROS产生增多。二氯荧光素氧化可被锰超氧化物歧化酶的超表达阻断。
ROS对线粒体膜也有损伤。生物膜上的纸质含有不饱和脂肪酸，可与ROS反应，使膜流动性降低，膜蛋白变性，膜脆性增加，膜结构改变，从而导致膜的运输功能紊乱和丧失。线粒体内膜是最靠近线粒体ROS的部位，最容易引起过氧化损伤。线粒体内膜具有高度的选择性，在正常情况下仅允许不带电荷的小分子如水、氧、二氧化碳、尿素以及甘油等通过，外源性的抗氧化物质不易进入线粒体，所以ROS增加时线粒体膜系统易受攻击，引起生物膜蛋白质和脂质过氧化，影响线粒体跨膜之子梯度，使线粒体合成三磷酸腺苷发生障碍，线粒体的功能障碍又导致ROS产生增多，形成恶性循环，最终导致细胞以及组织的坏死。此外，其对线粒体DNA也有一定的损伤。
在生物进化过程中，线粒体形成了自身的一套清除和抑制ROSd的抗氧化防御体系，以避免过多的ROS对线粒体和机体 的氧化损伤，保证细胞的能量和物质代谢顺利进行。锰超氧化物歧化酶可将过氧化物转化为过氧化氢。谷胱甘肽是“抗氧化剂复合链”的主要成员之一，谷胱甘肽过氧化物酶利用谷胱甘肽催化过氧化氢生成水恶化氧化型谷胱甘肽，氧化型谷胱甘肽在谷胱甘肽还原酶的作用下还原为谷胱甘肽。脂溶性抗氧化剂维生素E、辅酶Q可一小部分透过线粒体的脂质双分子层，在防御脂质过氧化起着一定的作用，辅酶Q还可再生维生素E，它本身则可通过呼吸链再生。另外，线粒体还存在修复或降解氧化损伤了的脂质、蛋白质和DNA的其他机制。
传统观点认为，高血糖导致线粒体并发症主要有四种途径：多元醇通路激活、蛋白非酶糖化产物晚期糖基化产物的形成、蛋白激酶C激活、己糖胺途径激活、以上学说均有一定的理论和实验依据，但均不能完全阐明糖尿病并发症的全貌，他们之间的关系如何，如何才能将它们用一个机制联系起来是当前研究的热点。线粒体与ROS有密切关系，目前认为线粒体ROS的蓄积和之后引起的氧化损伤是糖尿病并发症的共同基础，这位糖尿病并发症的新药设计提供了重要方向。国外学者已经成功设计出一些非常有希望的线粒体靶向的防治线粒体氧化损伤的药物，其疗效正在实验中。本课题在DL0608对于线粒体损伤方面的防护进行研究。
【拟研究或解决的问题】
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