一、课题的研究背景、意义和目的
恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的一大疾患，其中实体瘤占了人类肿瘤的90%以上，而乏氧是实体肿瘤组织中的特有现象，实体瘤中的乏氧细胞占到10%-50%，但乏氧细胞对放射和化学治疗疗效的敏感性仅仅是富氧细胞的1/3。而化疗药的耐受性途径很多，如缺乏氧限制了药物的运输，使得化疗药分布不均匀而无法达到最大治疗水平的血药浓度；又如乏氧细胞存在较高比例的糖酵解，形成酸性环境，使得细胞内外的酸碱梯度增加，抑制了碱性化疗药物在肿瘤细胞内的积累。肿瘤治疗增敏药物最初是针对乏氧问题而提出的, 而其中的生物还原药物是一类本身无毒性的前药。1
生物还原药物是主要通过在生物体内还原产生具有细胞毒的还原产物，而使其具有放射增敏或化学增敏作用，特别是在乏氧的情况下所产生的强细胞毒作用，对克服肿瘤组织中抗放射的那部分乏氧的细胞有着重要的实际意义。这类化合物可以分为以下几类：（1）双功能烷化剂的硝基咪唑类（2）含烷化剂的硝基苯类（3）苯并三嗪二氮氧化物类（4）醌类化合物（5）蒽醌类化合物（6）二硝基苯酰胺氮芥类。
NO在肿瘤的发生、发展和死亡中的作用已成为肿瘤研究与治疗的热点之一。尽管有关NO在肿瘤进展中的作用机制目前尚未十分清楚，但一般认为体内持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，抑制细胞凋亡；而高浓度的NO则产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。因此，控制外源性NO供体，使其靶向肿瘤细胞并释放高浓度的NO，已成为NO供体型抗肿瘤药物研究关键。2
偶氮鎓二醇盐一般为胺类化合物与 NO 反应生成的产物,在溶液中或生理条件下能自动释放1~2 分子的NO，但半衰期很短，仅几秒到几十分钟。研究表明，O2-端烷基化能提高其稳定性，半衰期可从几十分钟延长到数小时甚至几十小时。如选择那些在特定酶的作用下能去除的基团与O2端连接，有可能使不稳定的偶氮鎓二醇盐在特定部位再生，从而能够释放出定量的NO。3
氮芥类化合物作为重要的一类抗肿瘤药物, 已有多种用于临床。纵观其结构, 氮芥类抗肿瘤化合物一般分为两部分:烷基化部分和载体部分。烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基, 载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药动学性质, 从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。4
基于以上的背景，我们将氮芥类及甲磺酸酯类衍生物作为仲胺部分构建偶氮鎓二醇盐，1, 4-醌类结构对其进行O2-保护，后者作为靶向肿瘤部位的弹头，前者向肿瘤部位输送高浓度的NO及生物烷化剂，以靶向传递抗肿瘤细胞毒药物，从而达到治疗肿瘤的目的。
二、课题研究的主要内容
- 目标化合物的设计：
如前所述，设计合成一系列的O2-醌类保护的偶氮鎓二醇盐，如下图：
图1.目标化合物的设计
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