开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
IDO1抑制剂的设计合成
1.研究背景
当前，癌症是导致人类死亡的主要原因之一，每年由癌症引起的死亡占死亡总人数的比例高达13%。可见，癌症已严重威胁到人类的健康。据统计，到2030年，全世界因癌症而死亡的人数将可能达到1310万[1]。在我国，随着经济的高速发展，由此而引发的环境问题日益凸显。相伴随的癌症的发生率也逐年攀升，每年的发病数约为260万，而死亡人数则超过180万。因而，癌症的治疗对于中国乃至世界都是迫在眉睫的课题。目前，癌症的治疗主要有三种方法，即化学疗法、放射疗法以及手术治疗，其中的化学疗法的核心则为各类抗癌药物。抗癌药物的研究一直是药学界的热点，同时也是难点。随着肿瘤学的发展，肿瘤的发生及发展机制已逐步被阐清，而抗肿瘤药物的研发也随之发生重大变化。目前抗肿瘤药物的研发主要集中于靶向抗肿瘤，相比传统抗肿瘤药物，其具有专一，高效选择性等特征[2]。
近几年肿瘤的免疫疗法越来越被广大科研工作者所重视。所谓免疫疗法，即通过药物抑制引起肿瘤“免疫逃逸”的相关靶点，从而重启机体对肿瘤细胞的免疫应答，达到治疗肿瘤的目的[3]。相比其它类型的抗肿瘤药物，“免疫疗法”更符合人体自体修复的机制，因而具有一定的优势。目前，研究报道了几个与肿瘤“免疫逃逸”相关的靶点。其中，IDO1是较早被发现的一个。IDO是肝脏外唯一的可以使色氨酸发生分解代谢的氧化还原酶，其催化犬尿氨酸途径的第一步反应，同时也是限速反应。IDO属于单体酶，在人体内存在两种亚型即IDO1和IDO2，两者在结构和功能上有很多相似之处，结构上，如两者的同源性达43%[4]。功能上，可以催化相同的反应即犬尿氨酸途径的首步反应。不同的是，两者的表达范围不同，IDO1在大量的外周和核心组织中表达，而IDO2则在表达IDO1的一些子组织中表达。研究表明IDO参与调节T细胞的反应，由于T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，因而当某些因素诱导IDO的表达时，色氨酸在局部会发生代谢耗竭从而使T细胞增殖止于G1期[5]，进而导致肿瘤的“免疫逃逸”。 目前研究比较多的是IDO1。IDO1导致免疫抑制的发现为癌症治疗提供了新思路，即寻找IDO1的有效抑制剂以解除肿瘤的“免疫逃逸”从而使机体重新获得对癌细胞的免疫能力。
近几年，有诸多科研院所及制药公司投入到IDO1抑制剂的研发当中，产生了类型较多，数量庞大的IDO1抑制剂。其中一些，如代号为INCB24360、NLG919以及D型甲基色氨酸（D-1MT）已经进入临床研究。这些化合物或单独给药用于治疗癌症的研究或与其他抗肿瘤药物进行联合用药进行研究，且均取得了较大进展。IDO1抑制剂的研发将有望推动癌症治疗的进展。
2．目标化合物设计与合成
对各类IDO1抑制剂进行仔细研究，分析不同IDO1抑制剂的优缺点，在此基础上，我们决定以目前处于II期临床的化合物INCB24360为先导化合物[6]，对其进行结构优化。目前尚未见INCB24360与IDO1共晶结构的报道，因而其与酶的作用模式还尚未明确。分析其它类型IDO1抑制剂，我们发现，在呋咱环氨基后引入脲作为连接臂，而后接以不同类型的疏水基团将有助提高化合物活性。另外，先导化合物的中溴原子的存在对化合物活性的影响不是至关重要，因而我们对先导化合物进行“去溴”处理。最后得到的结构的分子量进一步减小，符合“类药五原则”，因而所得化合物更具成药性。
目标化合物的合成路线：
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