IDO抑制剂设计、合成及生物活性研究
背景：
肿瘤起源于上皮或间叶组织，是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物，对机体组织破坏力强，具有高度的复发和转移特性。肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤复发和转移的总根源。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，其生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，因其病死率高，曾被人们视为不治之症。
肿瘤免疫逃逸（Tumor escape）是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。正常情况下，机体可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生，然而恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。近年来发现吲哚胺2，,3双加氧酶（IDO）的发现及其功能的研究，即其在肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，为探讨肿瘤免疫治疗提供了新思路。
吲哚胺2，,3双加氧酶（Indolearnine 2,3-Dioxygenase，IDO）是色氨酸犬尿氨酸途径（kynurenine pathway，KP）的限速酶，催化色氨酸代谢生成L-犬尿氨酸、喹啉酸等具有细胞毒性的代谢产物。IDO在机体内天然存在，能够通过抑制T细胞和自然杀伤（natural killer，NK）细胞的功能在微环境内形成免疫抑制状态。肿瘤细胞可以利用这种负向的免疫调节来逃避免疫系统的识别与杀伤，进而不断发展与转移。IDO在在肿瘤浸润组织、肿瘤引流淋巴结（tumor-draining lymph node，TDLN）等中存在高水平表达，而IDO的高表达可作为临床预测肿瘤预后不良的独立指标。因此，IDO已成为治疗人类重大疾病的重要靶点之一，如肿瘤、神经系统疾病等一些色氨酸代谢异常的疾病。然而目前只有少数的IDO抑制剂被发现。
人类IDO由403个氨基酸残基组成，相对分子质量约42000，基因位于8号染色体，长约15kb，包括10个外显子、9个内含子，为单拷贝基因。IDO另有基因序列有所不同的异构体IDO2，但在色氨酸代谢中起相同作用。主要表达IDO的细胞为抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC），如树突状细胞（dendritic cell，DC）。IDO表达受多种信号调控，上调因子包括干扰素-gamma;（IFN-gamma;）、肿瘤坏死因子-beta;（TFG-beta;）、Foxp3，下调因子主要为白细胞介素（IL）-4。
IDO是一种胞内酶，通过改变微环境内的代谢状态，产生有生物学活性的代谢产物。IDO可耗尽微环境内的色氨酸，而色氨酸是细菌生长必备，因此IDO有一定抗炎抑菌作用。犬尿氨酸代谢途径中，IDO催化色氨酸吡咯环断裂形成N-甲酰犬尿氨酸，这是犬尿氨酸代谢途径的第一步也是限速步骤。当组织IDO含量升高，可直接催化色氨酸代谢，其含量大量降低，直接抑制效应T细胞活化增殖。另外微环境色氨酸耗竭状态可激活与免疫细胞增殖、功能密切相关的一般性阻遏蛋白激酶2（general control nondere-pressible 2 kinase，GCN2）途径。同时色氨酸经犬尿氨酸途径代谢后产生的代谢产物可作为芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配体，AHR与犬尿酸代谢产物结合后将具有免疫抑制功能。IDO能够通过这些途径参与调控免疫应答。
肿瘤免疫逃逸是免疫编辑的结果，包括三个阶段：清除期、平衡期、逃逸期。大多数肿瘤细胞在清除期被消除，部分未被清除的肿瘤细胞会进入平衡期被赋予新的免疫特性，如改变表型成为低免疫原性的变异肿瘤细胞，这个过程被称为免疫塑性。这类细胞难以被免疫系统识别，将与免疫系统长期处于动态平衡状态并上调肿瘤微环境内多种免疫抑制分子含量最终进入逃逸期，形成可临床观察到的原发肿瘤或肿瘤转移灶。IDO是这类免疫抑制分子中重要的一员。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
