研究背景:
随着我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病的发生率不断上升，它是一种常见的心脑血管病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的1/ 4，成为严重危害人类健康和生命安全的头号杀手,血小板活化和聚集在血栓的形成中有着重要作用，因此抗血小板治疗是临床上预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
20世纪70年代中期，Nurden小组发现了血小板糖蛋白(GP)IIb/IIIa，它是血小板表面的纤维蛋白原受体。由于纤维蛋白原和GPIIb/ IIIa受体结合能直接引发血小板的聚集，于是人们开始广泛研究GPIIb/ IIIa(亦被称作整合素alpha; IIbbeta;3)的结构和功能。
血小板聚集的共同最后通路是血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原 (fibrinogen, Fg)结合，且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，因而从理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）更全面、彻底、有效。因此，近年来新一代的强力抗血小板制剂—血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂日益受到人们的关注。本课题的天然先导化合物正是通过与血小板GPIIb-IIIa结合而达到良好的抗血栓作用。
GPIIb/IIIa受体抑制剂主要分为三大类：单抗类、链状和环状肽类、非肽类小分子。其中，单抗类由于其免疫原性副作用较大，在开发成临床药物上有一定的限制。而链状、环状肽类由于在体内容易被肽酶水解，不适用作为口服药物使用。替罗非班是非肽类小分子GPIIb/IIIa受体抑制剂的代表药物，已于1998年被FDA批准上市。在这之后，一系列的非肽类小分子化合物被开发合成，但是却没有一个药物得到相关监管部门的批准，其中主要的原因是由于出血毒性而增加的20%~35%死亡风险和部分患者会出现血小板减少症，这也是上市药物替罗非班最重要的缺陷[12]。为了寻找口服效果好，药物副作用小的抗血小板药物，非肽类小分子化合物已成为GPIIb/IIIa受体抑制剂研究的重点与热点。现临床上已使用的抗血小板药物主要有：
- 以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药。
- TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂，代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等。
- 干扰ADP介导的抗血小板药，代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel) [5]。
- GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括3类[6]：GPIIb/IIIa受体的单抗（阿昔单抗abciximab）、人工合成的含有RGD序列（由精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸组成）的多肽（如依替巴肽integrilin）和低分子量非肽仿生物（替罗非班tirofiban）。
蛇毒是毒蛇毒腺(唾液腺)中分泌出来的物质，含有大量的酶和其它生物活性物质，具有多种药理作用，有“液体黄金”之美誉。蛇毒也是人类迄今为止研究最多、利用最多的动物毒素。
尖吻蝮蛇（Agkistrodon acutus Guenther）又称蘄蛇，属蝰蛇科蝮亚科尖吻蝮属，是一种具有血液毒性的毒蛇。分布于我国江南大部分地区和台湾省，是我国特有种类。孔毅课题组在利用多维色谱研究皖南尖吻蝮蛇毒素的过程中，经过多年努力，发现了一种新的抗血栓物质。通过核磁共振和电喷雾质谱等技术对其结构进行解析，他们发现这个抗血栓物质的结构为一个三肽，其氨基酸序列为焦谷氨酸-天冬酰胺-色氨酸[41]（该多肽以下简称AAP）。
但是由于它是一个三肽化合物，在体内容易被肽酶水解，其半衰期短，不能满足临床使用的要求。我们期望将其作为先导化合物，应用合理药物设计及计算机辅助的设计方法对其进行结构改造，在保留其优点的情况下，提高其抗血栓活性，延长半衰期，寻找药效更强、安全性更高的适合临床应用的抗血栓药物。
天然多肽类药物研究面临的主要问题是多肽易于代谢、稳定性不好、体内半衰期短，通过应用合理药物设计及计算机辅助药物设计中的药效团和分子对接技术对其进行结构优化，解决此类化合物的成药性问题，为天然多肽类化合物的应用进行有益的探索。
从蛇毒中发现的天然活性多肽AAP能够高效的抑制血小板聚集作用，是GP IIb/IIIa受体拮抗剂，通过本研究，寻找到一种新结构类型的GPIIb/IIIa受体拮抗剂。
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