原料药富马酸替诺夫韦二吡呋酯中基因毒性杂质研究
一、本课题应达到的目的
由于富马酸替诺福韦二吡呋酯片中替诺福韦二吡呋酯杂质B分析方法为内部标准，根据USPlt;621gt;和ICH M7指导原则，对该方法进行了验证，以证明现行方法适用于样品中替诺福韦二吡呋酯杂质B的检验。
二、研究手段及内容
本课题中采用液质联用仪对现行的公司内部标准富马酸替诺福韦二吡呋酯片中替诺福韦二吡呋酯杂质B含量分析方法进行验证，验证内容包括采集离子确证、专属性、定量限、检测限、线性范围、准确度、重复性、耐用性及待测溶液放样稳定性。
三、文献综述
富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate TDF，Viread）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，美国FDA 分别于2001 年和2008 年批准其用于治疗艾滋病（HIV）和成人的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）。目前，包括中国在内的100 多个国家已批准TDF 用于艾滋病的治疗， 而美国等30 多个国家和地区已批准了TDF 治疗CHB 的适应症。2014年TDF 被中国食品与药品监督管理局批准用于CHB患者抗病毒治疗。它将给中国的CHB 患者带来新的治疗选择， 使更多乙肝患者从中获益。
目前，我国常用的核苷和核苷酸类药物( NAs) 主要包括拉米夫定( LAM) 、阿德福韦酯( ADV) 、替比夫定( LdT) 、恩替卡韦( ETV)，伴随NAs 的应用，病毒学应答不佳相关的耐药问题日益严峻，治疗失败已成为一个全球性难题。2008 年后，TDF 相继被美国及欧洲批准，成为第5 个治疗CHB 的核苷( 酸) 类似物，国内外的多项研究显示，TDF具有强大的抗HBV 作用及低耐药性，对多种NAs 治疗失败的CHB 患者均有效，被美国肝病学会及欧洲肝病学会指南等国内外众多指南推荐为一线治疗药物。本品在中国上市已有数年时间，其重点城市医院用药金额较小，主要是之前获得批准的适应症为治疗用于治疗艾滋病（HIV），2014年治疗慢性乙型肝炎的适应症获批之后，其销售额必将快速增长。未来数年内，极有可能达到甚至超过目前的带头大哥恩替卡韦。本品临床治疗慢性乙型肝炎的优势已经得到证明，即使中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区，但庞大的人口基数，使得中国的患者数量仍然非常多。到目前为止，这个治疗领域仍未有高治愈率的产品上市，使得抗乙肝病毒的治疗必须长期进行，各种客观情况决定了这个适应症的市场容量非常巨大，本品极有可能达到或超过恩替卡韦的高度。即便是目前申报厂家众多，仍可进行本品的研究开发，前提条件是必须扎实做好原料制剂的工艺研究，既要做好和原研产品的一致性研究，开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺，同时做好原料制剂成本控制。
建立药品质量标准分析方法验证是药品研发和生产中必不可少的一环。本次课题我将以富马酸替诺福韦二吡呋酯片中替诺福韦二吡呋酯杂质B分析方法验证为主进行研究。
药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分(如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等)的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。
验证指标有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体方法拟订验证的指标。准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％ )表示。准确度应在规定的范围内测定。精密度系指在规定的条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。含量测定和杂质的定量测定应考察方法的精密度。专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等）存在下，采用的分析方法能正确测定被测物的能力。鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检査方法，均应通过测试确定方法的检测限。检测限仅作为限度试验指标和定性鉴别的依据，没有定量意义。定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精密度要求。对微量或痕量药物分析、定量测定药物杂质和降解产物时，应确定方法的定量限。线性系指在设计的范围内，测定响应值与试样中被测物浓度呈比例关系的程度，应在规定的范围内测定线性关系。数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图（或其他数学模型）。范围系指分析方法能达到一定精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的K 间。范围应根据分析方法的具体应用及其线性、准确度、精密度结果和要求确定。耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于日常检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性D 如果测定条件要求苛刻，则应在方法中写明，并注明可以接受变动的范围，可以先采用均匀设计确定主要影响因素，再通过单因素分析等确定变动范围。
通过上述验证后可以对替诺福韦二吡呋酯杂质B含量分析方法验证进行结果总结并作为建立药品质量标准的重要依据之一。
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