开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、研究目的与意义
The Bromo-and Extra-terminal(BET)蛋白家族包括广泛存在的BRD2、BRD3和BRD4以及特异性的在睾丸组织表达的BRDT，它们能够招募转录调控复合物到乙酰化的染色质，调控基因特定的功能，如细胞周期和细胞增殖等过程。下调BRD蛋白的功能特别是BRD4与很多的癌症和免疫疾病都有影响，这些关系影响促使BET蛋白成为一个比较有前景的治疗靶点。基于BET蛋白在转录的功能，表观遗传、癌症和BET蛋白家族（BRD2、3和4）在表观遗传方面扮演重要的角色。
研究已发现,BRD4在基因组复制、转录、细胞周期调控、肿瘤发生及病毒基因组分离等过程中均起关键性作用。2011年9月国外首次有文献报道,BRD4作为治疗急性髓系白血病的一种核苷酸调控靶点,用shRNA或者小分子抑制剂在体内外抑制BRD4可以引起稳定的抗白血病作用,包括终末骨髓的分化和白血病干细胞的消除。
RNAi筛选发现BRD4在急性髓系白血病和卵巢癌具有潜在的治疗靶点。此外，siRNA敲除BRD4，而不是BRD2或者BRD3，显示出诱导上调载脂蛋白A1（ApoA1）的效果，这一现象能够防止动脉粥样硬化进展和其他炎症过程。如果敲除或者沉默BRD4蛋白后得到验证：已经确定了BRD4在慢性阻塞性肺疾病（COPD）治疗的一个潜在靶点。
本研究主要根据BRD4靶点设计药物分子，通过降解BRD4达到治疗目的。
二、实验背景
急性髓细胞白血病(acutemyelocyticleukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血系统的克隆性恶性疾病。人群接受大剂量放射线或长期接触苯可增加这类疾病的发病率。AML是一个具有高度异质性的疾病群，它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化而来，起源于不同阶段祖细胞的AML具有不同的生物学特征。根据细胞形态学和组织化学特征将AML分为不同的类型，如FAB分型中M0～M7型。近年来，随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学等技术的应用，对AML肿瘤细胞的生物学特性有了更深入的认识和了解，为AML的精确分型、诊断、预后和最佳治疗方法的选择奠定了基础。目前，对于AML的治疗，除急性早幼粒细胞白血病外，仍以联合化疗为主。AML患者总的完全缓解率仅50%～70%，长期无病生存率为25%～30%。
卵巢癌不如乳腺癌常见，但死亡率高，在北美地区位于妇科肿瘤死因首位。除了口服避孕药和月经婚育因素，卵巢癌的危险或保护因素有待进一步研究。卵巢癌病因不明确，可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素（包括化学、物理、生物等致癌因子）；癌症发病内部因素（包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等），以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
三、药物的设计与合成
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