天然产物钩藤碱的合成方法及改造研究
1.课题背景
1.1钩藤碱药理活性
茜草科钩藤属植物钩藤(拉丁学名:Uncaria rhynchophylla(Miq.) Miq. ex Havil.)，别名钩丁、吊藤、鹰爪风、倒挂剌等。攀援状灌木，茎枝方柱形纤细无毛，叶纸质呈椭圆形，头状花序。
吲哚生物碱是钩藤中重要的活性物质, 其中钩藤碱和异钩藤碱含量最高, 分别占其总生物碱的28.9%和14.7%。钩藤碱作为钩藤中的主要代表活性化合物，药理活性主要集中于中枢神经系统和心血管系统，包括抗高血压、抗心律失常、镇静、抗癫痫、抗惊厥、治疗痴呆症、神经保护等。
1.1.1 AD的病理特征发病机制及钩藤碱对AD的治疗机制
1.1.1.1AD的病理特征发病机制
AD是一种进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征[1]。当前推动AD研究的基本病理生理学和神经病理学表明[2]，AD的主要组织病理学损害是由于细胞外淀粉样斑块和细胞内tau神经原纤维缠结（NFT）。老年斑（SP）主要由高度不溶性组成beta;-淀粉样蛋白（Abeta;）裂解产生的蛋白水解抗性肽原纤维。其中最常见的Abeta;38，Abeta;40和Abeta;42变异体的Abeta;肽是由beta;-分泌酶（BACE1）和gamma;-分泌酶这两种酶顺序切割大前体蛋白淀粉样前体蛋白（APP）产生的。淀粉样蛋白低聚物的形成，其主要归因于神经毒性并引发淀粉样蛋白级联反应。级联反应的要素包括局部炎症，氧化，兴奋性毒性（谷氨酸过多）和tau过度磷酸化[3]。tau蛋白是与微管相关的蛋白，可结合细胞中的微管以促进神经元转运系统，而微管还可以稳定神经元发育和功能所需的生长轴突，异常高磷酸化的tau形成不溶性原纤维并折叠成神经内缠结。尽管在淀粉样蛋白假说中，tau过度磷酸化被认为是Abeta;沉积的下游事件，但tau和Abeta;同样有可能以平行途径起作用，导致AD和进行性神经元破坏会导致各种神经递质（例如，乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺）之间的短缺和失衡，并导致AD患者出现的认知缺陷。
1.1.1.2钩藤碱对AD的治疗
胆碱能系统功能降低是导致AD学习记忆能力损伤的主要原因之一[4]，增强胆碱系统功能也是目前临床使用的抗AD药物的重要机制之一。腹腔注射钩藤碱和异钩藤碱 (10和20mg/kg)均可明显改善乙酰胆碱M型受体拮抗剂东茛菪碱(scopolamine, 3 mg/kg, ip)所致的ddY小鼠学习记忆障碍,钩藤碱 (20mg/kg)可改善乙酰胆碱N型受体拮抗剂美加明(mecamylamine, 15 mg/kg, ip)所致的学习记忆障碍。
Abeta;沉积被认为是AD发病最重要的病理因素之一，侧脑室注射Abeta;是常用的AD模型之一。连续灌胃给予异钩藤碱(20～40 mg/kg ) 21天, 对Abeta;侧脑室注射所致的大鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用, 并能降低Abeta;所致的tau蛋白磷酸化水平升高。
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