开题报告内容：
急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）是一种由严重感染、创伤、败血症等疾病急性引起的持久性肺部炎症综合症，是多种致病因素导致的炎症级联反应[8]。
在疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫。
在药物治疗中，临床上使用最早、最广的是糖皮质激素类药物，如地塞米松和甲泼尼龙。但大量的临床研究已证实，糖皮质激素既不能预防ALI的发生，对早期ALI也没有治疗作用。目前的研究可见，对于ALI病人不宜常规应用糖皮质治疗，并且激素治疗并不能降低病死率，因此，寻找能安全、有效治疗急性肺损伤的新型药物具有重要意义。
虽CDDO-Me曾进行过抗肿瘤、抗肺动脉高压、抗糖尿病肾病临床研究，但尚未开展抗ALI的研究工作。所以我们课题组首次在体内外进行了CDDO-Me抗ALI的药理研究，发现CDDO-Me在RAW264.7细胞中通过增加NO, TNF-alpha;, IL-1beta;和IL-6的生成，阻断NF-kappa;B 和 MAPK通路，并可以有效地在体内抑制脂多糖（LPS）诱生的ALT。
现已知的CDDO-Me作用机制是通过作用于ARE-Nrf2-Keap1信号通路产生抗炎和抗肿瘤活性。作用活性强弱取决于CDDO-Me分子中有两个alpha;, beta;-不饱和酮片段，其中一个alpha;, beta;-不饱和酮的alpha;位有强吸电子基团氰基，反应性较强；而另一个由于空间位阻较大，导致环上的alpha;,beta;-不饱和酮的反应性较差。因此， CDDO-Me的分子作用机理目前认为是氰基烯酮与Keap1蛋白BTB区域151位CYS的巯基发生迈克尔加成反应所致。
alpha;,beta;-不饱和酮是许多活性天然产物和化学合成小分子中的药效团，可以作为迈克尔受体与体内多种生物大分子亲核性基团（如半胱氨酸残基的巯基）发生加成反应，通过共价结合，调节细胞内众多信号通路，发挥及其广泛的生物学活性及疾病治疗作用。
在此我们推测CDDO-Me的毒副作用可能是由于CDDO-Me上的alpha;-氰基烯酮反应性极强，除与靶标作用外，也可能与非靶标蛋白的巯基发生了迈克尔加成，这可能是导致CDDO-Me严重副作用的分子机制。有鉴于此，我们通过利用前药（pro-drug）的设计思想，首先对alpha;-腈基烯酮进行某种形式的保护，使其在靶部位特定环境下被激活，继而释放原药CDDO-Me，再选择性地与靶标发生迈克尔加成，产生活性，从而避免或者减少CDDO-Me的毒副作用。
又考虑到在ALI过程中，由于炎症细胞被激活，产生大量的活性氧（ROS），苯基硼酸酯基团在高浓度的ROS情况下，能被迅速氧化成具有酚氧负离子的中间体。因此，我们用对溴甲基苯硼酸频哪醇酯和CDDO-Me的1,4加成物5反应，得到可经ROS激活的前-前药。该化合物在正常生理条件下具有较好的稳定性，但在ROS高浓度的环境下，硼酸酯基团能够发生消除反应释放出原药CDDO-Me，发挥抗ALI活性。
实验特点：
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