- 研究背景
肿瘤目前已成仅次于心血管疾病的人类第二大致死病因。据WTO统计，近三十年来，世界癌症的发病率以年均3-5%的速度递增，不仅如此，癌症的死亡人数也在全球范围内迅猛上升，预计到2030年，全球癌症死亡病例将达到1320万[1]。临床上虽有多种抗肿瘤药物可供使用，但由于肿瘤病因的复杂性、肿瘤的耐药性及抗肿瘤药物的毒副作用等因素，现有药物仍然不能满足治疗的需要。因此，寻找药效高、靶向性强、毒副作用小的新型抗肿瘤药物具有重要意义。
研究表明，NO在肿瘤的发生，发展过程中具有“双刃剑”的作用，既能抗肿瘤，又能促肿瘤，具体效果取决于NO作用的浓度，持续的时间等[2,3]。高浓度的NO具有抗肿瘤的作用，低浓度的NO则具有促进肿瘤生长的作用。偶氮鎓二醇盐是一类具有靶向性释放NO潜力的NO供体,在生理条件下，偶氮鎓二醇盐能够接受质子，释放出NO，不同结构释放出NO的速率不同，有的几秒，有的长达20小时[4]。据报道,O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐经适当结构修饰可在谷胱甘肽巯基转移酶pi; 亚型(GST-pi;)的催化下与谷胱甘肽(GSH)作用,释放出高浓度的NO。由于 GST-pi; 在大多数肿瘤细胞尤其是耐药肿瘤细胞中高度表达, 因而 O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类化合物有可能选择性地在肿瘤细胞内释放NO,达到靶向抗肿瘤的目的。
齐墩果烷（oleanane）及其衍生物是一类重要的五环三萜类化合物，它们在自然界普遍存在，具有抗炎，抗病毒，抗肿瘤等多种生物活性[5-7]。齐墩果烷类化合物在自然界广泛分布，其中以齐墩果酸（OA）最为常见。不过研究表明，OA抗肿瘤活性较低[8-10]。基于此，从1995年至1999年期间，美国达特茅斯学院的本田博士及其研究小组以OA为先导物，大规模结构改造后合成300多个具有结构多样性的化合物[11-14]。并获得了抗炎（纳摩尔级），抗肿瘤（微摩尔级）活性极强的齐墩果烷类化合物2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1，9（11）-二烯-28-羧酸（CDDO）及其甲酯（CDDO-Me）[15-17]。
- 研究方法及方案
综上所述，我们希望利用能被GST-pi;活化的O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐在靶向性释放NO和选择性抗肿瘤方面的潜力的同时，在前人NO供体型OA衍生物方面的研究的基础上，将O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类化合物与CDDO进行杂合，合成一类能被GST-pi;活化的NO供体型靶向性CDDO衍生物，期望它们产生的NO与CDDO协同作用，针对性地解决O2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类化合物研究中存在的一些问题，获得活性更好，靶向性更强，成药性更高的抗肿瘤候选药物。
- 参考文献
[1] Jemal A, Bray F, Center M M, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69minus;90.
[2] Huerta S, Chilka S, Bonavida B. Nitric oxide donors: Novel cancer therapeutics (review). Int J Oncol, 2008, 33(5): 909minus;927.
[3] Burke A J, Sullivan F J, Giles F J, Glynn S A. The yin and yang of nitric oxide in cancer progression. Carcinogenesis, 2013, 34(3): 503minus;512
[4] Keefer L K. Fifty years of diazeniumdiolate research: From laboratory curiosity to broad-spectrum biomedical advances. ACS Chem Biol, 2011, 6(11): 1147minus;1155.
[5] Rios JL. Effects of triterpenes on the immune system [J]. J Ethnopharmacol, 2010, 128 (1): 1-14.
[6] Dzubak P, Hajduch M, Vydra D, et al. Pharmacological activities of natural triterpenoids and their therapeutic implications [J]. Nat Prod Rep, 2006, 23 (3): 394-411.
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