一、开题报告的背景：
细胞凋亡有两个很经典的凋亡途径，一个是通过细胞表面的受体和它们特异的配体结合来引起凋亡;另一个是细胞内部完整性的改变导致细胞凋亡，如线粒体通路，两条通路均导致caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）的激活产生凋亡。
细胞凋亡蛋白抑制剂（IAP）是一类阻断细胞死亡的抗凋亡调节剂，在人类多种癌细胞中过表达，细胞凋亡抑制蛋白家族（IAPs）协助细胞逃避凋亡并促进细胞存活。IAP抑制物被称为半胱氨酸蛋白酶（Smac）拟态物的第二线粒体衍生的激动剂，同时被认为是单独或与其他抗癌药物相结合诱导凋亡的新型治疗剂。
随着对IAP的研究深入，我们发现IAP家族蛋白在病毒、酵母以及人类中都存在。在最近5~6年的研究中，已经在人类的细胞中发现了8种这个家族的蛋白，它们包括有： XIAP（X-linked IAP）、c-IAP1、c-IAP2和survivin。每个家族成员都含有一个或多个杆状病毒BIR重复域。XIAP、cIAP1/2和ML-IAP 碳末端有着新的基因特征域可以连接E3-泛激素酶。其中XIAP直接抑制或活化caspase）来调控细胞凋亡。c-IAP1T和c-IAP2通过直接的分子反应选择性的抑制caspase3、caspase7和caspase9，但是不抑制caspase1、caspase6、caspase_8、caspase10。人体正常调节通路，IAP蛋白可以和Smac/DIABLO反应，当细胞受到死亡刺激时，Smac/DIABLO会随着细胞色素C一起从线粒体中释放出来。Smac/DIABLO与IAP蛋白的结合能抑制其与caspase的结合，从而不能发挥他们对caspase的抑制作用。而恶性肿瘤疾病发展阶段及不良预后都有XIAP、c-IAP1和c-IAP2的高表达。因此可以通过拮抗IAPs刺激凋亡信号变强来促进肿瘤细胞凋亡。
目前研究最多的IAP抑制物，主要分为Smac拟态物和非肽类小分子化合物两类。
Smac拟态物 第二线粒体衍生的Smac拟态物是一类新的靶向药物，选择IAPS，诱导癌细胞死亡并阻断促癌细胞的生存信号。Smac拟态物能够结合c-IAP1、XIAP，并诱导其自身泛素化降解。IAPs拮抗剂Smac拟态物作为抗癌的潜在药物被大量的投入实验中。Smac拟态物结合IAP使受体介导c-IAP被诱导降解。虽然Smac拟态物与XIAP的结合具有释放caspase的能力，有助于细胞死亡的诱导，但这仅仅代表其机制的一个方面。目前认为Smac降解c-IAP并不诱导细胞死亡是依赖于TNF而优于XIAP的靶向作用，虽然不排除XIAP的抑制作用，但c-IAP在调节Smac诱导细胞死亡方面起着更重要的作用。Smac拟态物与IAPs结合使c-IAPs结合使c-IAP降解，以自分泌或旁分泌的方式产生TNF。诱导细胞死亡分为两种方式：以NF-kappa;B依赖性方式产生自分泌TNF的Smac细胞诱导细胞死亡和不具有外源性TNF活性的TNF衍生出的Smac细胞诱导细胞死亡。由此可见Smac拟态物诱导的死亡并不总是依赖于TNF。
非肽类小分子 非肽类小分子化合物是基于BIR3的结构进行分子设计或虚拟筛选得到的化合物。如通过计算机筛选天然产物库的8821种化合物，得到能与XIAP-BIR结构域Smac结合位点相结合的化合物酸藤子酚，体外实验证明酸藤子酚能够抑制XIAP高表达的前列腺癌细胞的生长，引起癌细胞凋亡，而对正常前列腺上皮细胞及纤维细胞几乎无影响。
二、课题前景 IAP家族蛋白在很多肿瘤细胞中有异常的高表达，这为研究它的抑制剂带来了新的靶点，而他的抑制剂研究更是为肿瘤治疗带来了希望，尤其是已经对化疗药物产生耐药的肿瘤逆转更是带来了光明的前景。
现在高通量筛选和平行固相组合化学被用来快速确定一系列的分子抑制剂，这些小分子化合物也可以用来探测不同IAP家族蛋白更多的作用途径，而且许多癌细胞逃避固有的线粒体凋亡途径，这些化合物将进一步探索癌细胞的生存途径，这也将使我们更加明确发展有效的治疗是药物和手段，也许将有更多的针对IAP家族蛋白小分子抑制剂出现。
同时非肽类的小分子有自身的优越性：（1）小分子不像蛋白质或肽类那样，它们在体内不易被降解，小分子可以口服使用，半衰期长。（2）小分子稳定性好，活性不易丢失。（3）不易引起抗原反应。由于技术的进步和靶点概念引入使得基于靶标的小分子药物开发和应用速度加快了许多。未来一个重要的目标是修饰或直接通过肽模拟发现一些新颖的先导化合物来把高亲和性的肽转化为非肽物质，这些非肽分子仍可以结合在同样的口袋区。这些非肽分子更利于探测IAP的作用并抑制它们在体内的活性。这样的研究才仅仅是个开始，后面必将有个更大的领域值得开发。
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