开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
研究背景
随着社会的不断发展，癌症已成为严重威胁人类健康的一大疾病，全球每年约有1000万人死于癌症，中国每年癌症的死亡人数近230万人。尤其对于晚期癌症，目前仍未有特殊有效的根治方法，许多癌症发病的原因也仍未明确。
人类基因组计划（human genome project，HGP）基本完成后，研究基因的表达调控成为了了解肿瘤发生机制的关键问题之一。研究发现，基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于不改变基因序列的表观遗传修饰。近年来，表观遗传学对于抗肿瘤药物的研究提供了新的方法和思路[1]。
表观遗传的概念是1942 年由 Waddington 提出的。目前，表观遗传被定义为：DNA 序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定地传递下去[2-4]。
表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白质（如组蛋白）的化学修饰，它们与DNA折叠和修复密切相关，能够直接影响多种基因的表达。组蛋白修饰可以影响组蛋白与DNA或其它生物分子的相互作用。组蛋白中常见的修饰种类包括组蛋白乙酰化/去乙酰化、甲基化/去甲基化、泛素化/去泛素化和磷酸化。这些修饰被定义为组蛋白密码。在细胞周期过程中，组蛋白密码影响基因表达和染色质结构。如图1所示，它们通过“写-读-擦”（write-read-erase）机制调控基因的转录，当调节机制失效时，炎症和肿瘤等疾病就可能发生[5]。
图1 组蛋白的修饰
组蛋白乙酰化是基因转录活性的标志。乙酰化能中和正电荷，降低组蛋白对电负性DNA的亲和力，使染色质结构开放，易于接触，有利于基因转录。如图2所示，组蛋白乙酰化主要涉及两种酶，组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。HATs催化赖氨酸的乙酰化，被定义为“写”；HDACs催化乙酰基的去除，被定义为“擦”。一些蛋白质识别乙酰化组蛋白，干扰基因表达，被定义为“读”。蛋白质“读”包括Bromodomain结构域，用于识别乙酰化组蛋白并参与基因表达信号通路。一旦功能失调，就会形成炎症和肿瘤等疾病[6-9]。
图2 组蛋白乙酰化修饰
如图3所示，Bromodomain结构域是一个高度保守的功能蛋白结构域，约由110个氨基酸组成。蛋白质由四个alpha;螺旋（Z，A，B，C）和两个环（ZA，BC）组成。它能形成疏水区并识别乙酰化赖氨酸残基。晶体结构表明，底物多肽伸入alpha;B、alpha;C和环ZA形成的疏水口袋中，保守的天冬酰胺与乙酰基形成氢键。
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