开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题研究背景
2020年年初，一种新型冠状病毒在中国湖北省武汉市迅速爆发传染，目前已被国际病毒分类委员会（ICTV）命名为SARS-CoV-2。SARS-CoV-2与SARS-CoV同为beta;属冠状病毒，遗传物质是单股正链RNA。冠状病毒都具有ORF1a、b基因，可编码出多蛋白pp1a、b，随后该多蛋白被控制冠状病毒复制的主要蛋白酶3CLPro裂解，产生病毒复制所必须的非结构蛋白[1-3]。因此，抑制3CLPro的活性能够有效抑制病毒的复制与感染。
2020年1月，上海科技大学饶子和/杨海涛课题组已测定出SARS-CoV-2冠状病毒 3CLPro的高分率晶体结构(PDB ID: 6LU7）。SARS-CoV-2和SARS-CoV的3CLpro中具有96％序列同一性[4]，且过去近20年内有许多针对SARS-CoV的小分子，肽和拟肽抑制剂的开发研究，说明SRAS-CoV 3CLpro相关抑制剂可能具有抑制SARS-CoV-2 3CLPro的活性。除此之外，抗HIV药物Lopinavir与Ritonavir早期在SARS和MERS治疗中表现出一定的有效性，所以在这次疫情中，这两种抑制剂也被寄予厚望[5, 6]。3CLPro是一种半胱氨酸蛋白酶，活性位点处存在催化二聚体（Cys-145 / His-41）。3CLPro的抑制剂同SARS-CoV一样，在P1、P2位处具有特异性，不过有研究发现肽醛类抑制剂的高度亲电性可否定这种特异性，这为冠状病毒3CLPro抑制剂的设计提供了新的范围[7]。
图1. SARS-CoV-2 3CLPro与抑制剂N3配合物的晶体结构(PDB ID: 6LU7）
自疫情发生以来，已有多篇文章基于3CLPro结构，通过计算机模拟虚拟筛选出多个可能用于新冠肺炎治疗的药物。中国科学院上海药物研究所联合上海科技大学发现了30种可能对SARS-CoV-2有治疗作用的药物、活性天然产物和中药。Chen Lingling等人筛选了32297种潜在的抗病毒药用植物化合物并发现9种结构经优化后可能具有抗SARS-CoV-2的治疗效果[8]。Jared S.Morse等人提示化合物3CLPro-1可以在nM水平上抑制SARS和MERS 病毒3CLPro活性，可能对SARS-CoV-2 3CLPro有效[4]。Zhijian Xu等认为奈非那韦Nelfinavir可能跟3CLPro结合[9]。Zhang Linlin等人报道了针对SARS-CoV-2 3CLPro的alpha;-酮酰胺类抑制剂，通过抑制活性筛选证明该类抑制剂可在类似水平上抑制SARS与MERS。同时解析了抑制剂与3CLPro 复合物的晶体结构[10, 11]。
SARS-CoV 3CLPro抑制剂的筛选方法有许多，包括虚拟筛选、荧光共振能量转移（FRET）筛选、酶联免疫测试（ELISA）、细胞水平直接筛选等[12]，这些方法可以根据具体情况应用到SARS-CoV-2 3CLPro抑制剂的筛选中。本课题将通过虚拟筛选得到可能的抑制剂范围，采用FRET方法测定抑制剂的IC50值，以期获得高活性的SARS-CoV-2 3CLPro抑制剂。
二、课题研究意义
3CLPro是新型冠状病毒SARS-CoV-2复制的主要蛋白酶，为半胱氨酸蛋白酶，且人体内没有与3CLPro类似切割位点的蛋白酶，因此可能会开发出高效力低毒性的共价抑制剂以实现特异性靶向[2, 11]。解析抑制剂与3CLPro形成的复合物晶体结构，有利于揭示抑制剂同蛋白酶的相互作用，进一步阐明其特定的作用机理，为3CLPro抑制剂的虚拟筛选和创新设计提供帮助[11]。目前冠状病毒尚无特效药物，我们希望能够筛选出活性高的抑制剂，尽快进入临床试验，帮助感染患者恢复健康。该课题研究有助于加快冠状病毒特效药的研发进程，并希望有助于开发广谱抗冠状病毒药物以应对未来的流行性疾病。
三、课题研究内容
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