一、课题背景
低氧诱导因子由HIF-alpha;和 HIF-beta;两亚基组成，在透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）中，VHL因子缺乏导致HIF-alpha;调控水平不受氧气制约。在30-40％的ccRCC病例中，起抑制ccRCC 作用的HIF-1alpha;表达不足。与HIF-1alpha;的作用相反，HIF-2alpha;在ccRCC中充当关键致癌蛋白。靶基因的过表达导致HIF-2alpha;的过量，进而促进ccRCC病情发展。且多项研究表明，HIF-2alpha;对血管生成、细胞周期及增殖、新陈代谢等多生理活动的多种因子均具有调控作用，从多方面影响ccRCC的病理进展。是体细胞适应低氧环境的重要机制，也在VHL综合征导致的肾细胞癌中起到重要介导作用。近年来，随着计算机辅助药物设计以及晶体学的学科发展，一种新型HIF-2alpha;变构抑制剂——PT2977的成功开发，打破了药物分子设计的传统理念，填补了HIF-2alpha;抑制剂领域的空白。
- 要解决的问题
截止立题时，PT2977尽管有文献对其合成进行报道，但对合成路线的方法学优化和条件优化的研究仍较为缺乏，不利于后续的放大化乃至工业化生产。目前，作为VHL综合征的唯一药物疗法，PT2977需要一种高效的适用于工业化生产的合成工艺。
在进行了大量的文献阅读后，笔者拟提供一种PT2977的具有放大化潜力的合成工艺，以尝试解决上述的合成路线优化问题。一方面，为PT2977在中国的规模化生产做好铺垫；另一方面，也为国内的新型仿制药工艺开发提供新的参考。
- 可行性分析
有机化学发展早期，亲电氟化试剂的唯一选择是危险性极强的氟气（F2），高毒性，非特异的强氧化性，以及潜在的自由基反应失控风险制约了其应用。在后续的工作中，尽管氟氧基三氟甲烷（FOF3C）、过氯酰氟（FClO3）、二氟化氙（XeF2）等亲电氟化试剂被陆续发现，但仍然无法克服上述缺点，尤其是在安全性和经济成本方面。Selectfluor这一类F-TEDA-X试剂的出现完美的解决了上述问题。其合成成本较低，安全无毒，同时具有一定的选择性。
1996年，Noyori等人报道了手性钌-二胺体系催化剂((R,R)-Ts-DPEN)RuCl(p-cymene)在芳基酮的不对称氢化上的具体应用。实验选择了多种常见芳基酮作为底物，以甲酸-三乙胺（摩尔比5:2）体系作为氢源，在室温下进行反应，底物对催化剂比率为200:1。极大多数芳香酮类收率超过99%，且ee高于95%。展现了其应用价值。该体系反应条件温和，催化效率较高。
1967年，Mitsunobu报导了在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下发生酯化反应的新方法。当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子会发生Walden翻转。由此可见, 该反应过程以SN2反应机理为主。作为有机合成领域的重要人名反应之一，以上性质使得Mitsunobu反应可以特定性合成指定化学构型的目标产物，被广泛用于天然产物及复杂化合物，乃至本课题所研究的分子PT2977的全合成中。
- 研究方法和内容
基于前人工作，本课题选择以3-氟-5-((7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈为起始原料，通过9步反应合成目标化合物PT2977。为了提高指定中间体的收率，本课题选用了Selectfluor作为反应试剂。Selectfluor以及其前身Accufluor具有良好的空间选择性，在酮的alpha;位氟化上具有较高的收率，而且不需要对反应体系使用其他路易斯碱预活化，降低了除杂难度。针对反应中的还原要求，本课题选择了钌催化剂((R,R)-Ts-DPEN)RuCl(p-cymene)以及甲酸-三乙胺作为还原体系。该催化剂对酮羰基具有良好的立体选择性，并且仅需要甲酸作为氢源，而不需要高温高压条件参与反应，降低了催化氢化的操作难度以及安全风险。为了充分回收HM-695_8A，结合其分子结构特点，本课题采用了Mitsunobu反应在对其S构型羟基进行Walden翻转处理，以尝试提高原子利用率。同时，本课题还对部分反应中，更换溶剂对体系反应的影响进行了探究；以及对体系整体的副产物的产生情况，及对应的处理方案进行了探讨。
- 工作计划
2022年3月1日至2022年4月1日间，查阅相关文献，对实验方案进行初步研讨。
2022年3月20日，提交开题报告。
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