开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 综述
1. 背景介绍
1.0背景摘要
FGF（Fibroblast Growth Factor, 成纤细胞生长因子）通过结合其受体FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor, 成纤细胞生长因子受体），激活下游信号通路，在诸多生物学过程中发挥着重要作用。
FGFR4（Fibroblast Growth Factor Receptor 4, 成纤维细胞生长因子受体4）是FGFR家族中的一员，在胚胎组织中，FGFR4大量表达，在胚胎生长、血管生成和组织分化中发挥作用；在成年细胞中，FGFR4的表达仅存在于活跃生长组织中，其生理效应包括胆汁酸生成的调节、新陈代谢、肌肉分化和组织修复。但新的研究发现，FGFR4介导的信号通路与癌症细胞的增殖、侵袭和迁移密切相关。因此，针对FGFR4信号通路的治疗手段的开发愈发引起重视。
1.1 FGFR4的结构
所有FGFR的结构都可以划分为细胞外、跨膜和细胞质这三部分。细胞外的部分包含了先导肽和3个免疫球蛋白样区（D1-D3区，D1和D2的连接之间有一个富含丝氨酸的序列，被称为“酸盒”）。其中，先导肽在FGFR转移到细胞膜上后脱去，D1区与“酸盒”共同承担着FGFR自动抑制的功能，D2与D3区则共同负责配体的连接与配体特异性的识别。在FGFR的D2区中，有一段高度保留的序列被认为是HSPG（Heparan Sulfate Proteoglycans, 肝素硫酸蛋白聚糖）的结合位点。细胞内的部分具有着酪氨酸激酶的功能并有着典型的蛋白激酶结构：包含一个小一些的N-端区域和一个大一些的C-端区域。未被磷酸化的FGFR4激酶处于自抑制的状态，这种状态的保持得益于其结构中的一个氢键网络（被称为“分子刹车”）。细胞内的激酶结构通过直接磷酸化或招募适配子蛋白，承担着激活下游信号通路的功能。由于剪接的不同，FGFR1-3分别都有着IIIb和IIIc两种异构体，在异构体中，D3区域有着相同的N-端和不同的C-端。然而，FGFR4基因只编码出lgIIIc这一种异构体。
1.2 FGFR4的信号通路
2:2:2的FGFR-FGF-HSPG能够引发受体的二聚化和磷酸转移反应。在被活化后，FGFR将两个重要细胞内靶点：PLCgamma;（磷酸酶gamma;）与FRS2（FGFR基质2）磷酸化。过程如下：
PLCgamma;与被活化的受体的C-端的自磷酸化的酪氨酸结合，导致PLCgamma;被FGFR4磷酸化和活化。随后，活化的PLCgamma;通过水解PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-双膦酸）产生两种次级信号：DAG（甘油二酯）和PIP3（磷脂酰肌醇-3,4-5-三磷酸）。接着，PIP3引发了细胞内PKC（钙离子和蛋白激酶C）的活化。PKC进而通过磷酸化RAF，引发MAPK（细胞分裂素活化的蛋白激酶）信号通路。FRS2则被招募到FGFR4的近膜区，随后被磷酸化。FRS2的活化导致了GRB2（生长因子受体结合蛋白2）和SOS，它们可以进一步活化Ras/MAPK信号通路和PI3K（磷酸肌醇3-激酶）-AKT通路。
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