- 课题背景
癌症的治疗一直都是十分棘手的问题，治疗过程往往会引起正常细胞的死亡。如今，备受瞩目的一种新型治疗肿瘤的方法，是通过一氧化氮供体（NO donor）释放NO来抑制细胞增殖、促进细胞凋亡。NO作为生物体中重要的信号分子参与调节生物体的各种生理病理过程，如血管扩张、 神经信号传导、 免疫炎症的调节、 肿瘤发生与转移等。1研究表明，高浓度的NO会损伤像蛋白质、DNA、脂质体等生物大分子，也会诱导细胞凋亡引起细胞死亡。2如今，NO供体已被认为是一种有潜力的抗肿瘤药物。3-5
NO在癌症病程中的作用是由多种因素决定的，如癌症细胞的类型、转移发生的场所、受影响的器官等。为了使癌细胞凋亡，多数药物通过刺激细胞释放NO，以此来诱导对乳腺癌、肝癌和皮肤癌等细胞的细胞毒性。6然而，由于NO存在于多种生理过程中，将NO定向运输至肿瘤部位十分重要。
O2-芳基修饰的偶氮鎓二醇盐类化合物在许多药理模型中显示出显著的抗肿瘤活性。其中一个很有前景的化合物就是JS-K。研究发现，JS-K在人类白血细胞HL-60上表现出良好的抗肿瘤增殖和转移的生理活性。尽管这种材料在酶的活性位点的过渡态模拟研究中发现，结构修饰可能会提高它的选择性，7但是，JS-K的活性还应取决于偶氮鎓上氨基部分的精确空间排列，这提醒我们对于偶氮鎓二醇盐的仲胺部分进行进一步的修饰是可取的。
- 研究思路
虽然NO和抗肿瘤关系密切，但由于外源性的NO进入体内后分布极其广泛，易产生多重生理活性。因此，NO供体型抗肿瘤药物研究的关键在于如何将高浓度的NO靶向性地释放到肿瘤细胞和组织中。
偶氮鎓二醇盐作为NO供体，在生理条件下不稳定，极易释放NO，但将O2修饰后可以得到稳定的前药，有可能靶向性地在肿瘤细胞释放NO发挥抗肿瘤作用。
NO供体型抗肿瘤药JS-K在谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)作用下释放定量的NO。由于GST三种亚型alpha;，mu;，pi;在急性髓白血病（AML）HL-60细胞内高度表达，JS-K可选择性地在HL-60细胞内释放NO，杀灭癌细胞，而不伤害正常细胞。8考虑到GSTpi;在许多肿瘤细胞中过度表达, 而GSTalpha;对正常细胞的健康是必须的,我们试图通过结构修饰以增加GSTpi;对偶氮鎓二醇盐的代谢，降低GSTalpha;对偶氮鎓二醇盐的代谢，从而提高其选择性。
我们现在的研究是改变偶氮鎓二醇盐的O2保护策略，但在大量的对JS-K的研究中发现，除了不同的O2-保护策略可影响偶氮鎓二醇盐类NO供体的活性，偶氮鎓二醇盐结构的仲胺片段也会影响NO供体的细胞毒性。我们熟悉的含氮烷化剂，如磺酸酯和盐酸氮芥，均有良好的抗肿瘤活性。然而，这种抗肿瘤化合物对正常细胞也有很强的杀伤效果。
在JS-K的基础上对其仲胺片段进行改造，引入一类有效的磺酸酯类烷化剂，以增强其抗肿瘤活性，同时也在一定程度上减小了现有烷化剂的毒副作用。因此，我们的研究将着重于改变仲胺片段，如2-乙基氯，甲磺酸乙酯和4-甲基苯磺酸乙酯，设计合成一系列基于JS-K的具有不同仲胺离去基团的化合物，通过GSH激活释放NO和烷化剂。同时，我们还会比较JS-K结构类似物的体外抗肿瘤活性。
- 研究手段
按照上述研究思路，我们设计了三种化合物，其基本母核为R2N-N（O）= NO-Ar，其中Ar是2,4-二硝基苯基，区别在于仲胺部分R2N的不同。
化合物3-5在GSH作用下释放NO的机制类似于JS-K，但不同的一点是，化合物3-5的仲胺片段可释放氮芥(Figure 1)。
以上是毕业论文文献综述，课题毕业论文、任务书、外文翻译、程序设计、图纸设计等资料可联系客服协助查找。
