1,2,5-噁二唑类衍生物的设计和合成
- 概述
肿瘤是一种严重威胁人类身体健康的恶性疾病。吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)在哺乳动物的组织与细胞，尤其是淋巴组织和胎盘中广泛表达，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解，使其循犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶[1]。IDO在正常状态下呈低水平表达，在炎症或感染过程中表达显著增加，而且脂多糖(LPS)、细胞因子(如IFN-gamma;)等均可诱导其表达[2]。IDO通过降解色氨酸造成细胞微环境内色氨酸的缺失，从而抑制病原微生物如肿瘤细胞以及病毒、细菌等的增殖[3]。IDO与神经系统疾病密切相关, 至少可通过两种机制影响脑的功能:1)在炎症反应时通过代谢色氨酸,降低了循环的色氨酸浓度，从而使5-羟色胺水平降低，导致抑郁;2)催化色氨酸循犬尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累积[4]。最近的研究表明 , IDO还参与调节T细胞的反应。IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化，因为T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，在色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期。基于这种机制，在胎盘中表达的IDO保护了胎儿免遭母体排斥；而在肿瘤中表达的IDO介导了肿瘤的免疫逃逸。抗原呈递细胞如巨噬细胞、树突状细胞上的IDO均可通过抑制T细胞增殖来诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受。因此，IDO与多种疾病的发病机制密切相关 ,已被证实是阿尔茨海默病、白内障、癌症等重大疾病的靶标。IDO是一种细胞内含亚铁血红素的氧化还原酶，由403个氨基酸组成。对人IDO X-射线晶体结构研究证实，IDO包括两个折叠alpha;2 螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可与IDO在催化口袋内发生氢键 、盐桥 、疏水等作用，底物/物出入由大结构域上 360～380残基构成的柔性环控制。亚铁血红素位于两域之中 , Fe2 离子氧化为 Fe3 时IDO失活，而IDO又易自动氧化，因此需还原剂再活化，体内主要依赖黄素或四氢生物蝶呤等辅因子。IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。IDO已被证实与阿尔茨海默病、白内障、癌症等多种人类重大疾病密切相关，因此IDO抑制剂作为极具潜力的药物已引起广泛关注，IDO抑制剂主要通过化学合成或天然提取的手段获得，本课题主要通过化学合成的手段进行IDO抑制剂的设计与合成研究。
- IDO免疫调节机制
IDO主要通过三条途径完成免疫调节（1）通过产生犬尿氨酸（其是芳基羟化物受体的一个天然配体）。IDO催化分解色氨酸并产生毒性代谢产物犬尿氨酸，其被淋巴细胞摄取可以阻止细胞进入G1期，因而凋亡。犬尿氨酸（包括犬尿氨酸、3OH-犬尿氨酸）途径，可以诱导Tregs产生或抑制DCs。治疗上，应用天然及合成的犬尿氨酸产物可以促进免疫耐受，保护移植器官，减少由于病原感染而引起的组织损伤。（2）通过消耗色氨酸以触发细胞敏感转录信号途径。色氨酸的消耗可以经由分子应激反应途径，诸如 ：GCN2 激酶和哺乳动物对色氨酸缺失反应的帕雷霉素样受体（mTOR）的激活而发挥免疫调节作用。任何氨基酸的缺失都可以激活 GCN2 激酶而导致下游目标的磷酸化，真核细胞启动因子（eIF）-2alpha;的磷酸化可以阻断大多数mRNA物种核糖体的转录，但是它可以选择性增强少量转录因子的转录。色氨酸的缺失也可影响到营养敏感性mTOR途径。mTOR激活后可通过 IDO、精氨酸酶、色氨酸羟化酶和其它酶抑制炎性位点色氨酸的分解代谢而影响Tregs细胞和效应性 T 细胞的功能。（3）在DCs上表达的IDO可以直接作为细胞间信号分子。IDO信号分子的功能是不依赖IDO酶的活性。它主要是通过IDO和Src同族的第2域（SHP-1/SHP-2）与磷酸酯酶相接触，触发IDO的免疫调节域发挥作用。有研究表明，IDO-SHP复合体是维持转录生长因子（TGF）-beta;对老鼠血浆DCs发挥作用的关键因素。
目前已知Tregs细胞在抑制免疫反应中起关键性角色。而IDO所介导的Tregs细胞激活的分子机制仍不明确。CTLA-4是Tregs细胞的一个主要信号分子，而IDO是CTLA-4所介导免疫耐受下游一个效应分子。Tregs 细胞能够诱导DCs表达出IDO并能够获得免疫耐受的特性，而Tregs细胞对DCs细胞的调节是由CTLA-4所介
导的，并且可使DCs细胞产生IFN-gamma;。在大鼠模型中IDO -DCs可以诱导幼稚CD4 T细胞发展成为FoxP3 Tregs
细胞并激活 Tregs 细胞免疫抑制功能。并经由GCN2激酶途径抑制CD8 T细胞的活性并使其细胞周期停止和细胞无功能。IDO -DCs还可通过GCN2阻止TH17细胞分化。随着色氨酸的消耗，IDO在APCs上表达同时激
活GCN2途径，虽然IDO及GCN2途径对细胞成长的影响尚不完全清楚。但GCN2可以表现为增强Tregs细胞的活性及抑制效应性T细胞。研究报道 ：色氨酸的缺乏不能抑制 T细胞但抑制色氨酸代谢可以促进T细胞增殖。而且，犬尿氨酸代谢途径可以通过芳羟基化酶发挥免疫抑制作用，并促进FoxP3T细胞的生成并减轻DCs免疫反应功能。目前已知并非所有的DCs均可表达IDO并有IDO酶活性。虽然在大鼠脾脏中的CD8a DCs及CD8a-CDs都可表达出IDO，但IDO活性功能只在CD8a DCs中发现，其可以分解色氨酸，并获得抑制T细DCs向调节性DCs转变过程中，IDO发挥了重要作用。最近研究表明人和大鼠的某些DCs亚群能够诱导表达出功能性的IDO，并且当CTLA-4和B7分子相匹配后，可以使DCs获得抑制T细胞的功能。
3．目标化合物设计与合成
目前IDO1抑制剂有众多药物正在临床研究中，我们选取正在III期临床的药物INCB 24360(图1)为先导化合物，对其进行合成，设计出一系列衍生物，并对其进行结构改造，期望得到结构新颖并具有一定抗肿瘤活性的化合物[5]。
图1
参考文献：
[ 1] YAMAMOTO, HAYAISHIO. Tryptophanpyrro-152laseofrabbitintestine:D- and L- tryptophan-cleaving enzyme or enzymes[J].J Biol Chem, 1967, 242(22):5260- 5266.
[ 2] BIANCHIM,BERTINIR,GHEZZIP. Induction of indoleamine dioxygenase by interferon in mice:a study with different recombinant interferons and various cytoKines[J].Biochem BiophysRes Commun, 1988,152(1): 237- 242.
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