一、研究目的
本研究是通过建立大鼠肝门静脉和颈静脉双插管动物模型，同时利用酶抑制剂来评估口服药物在体内的代谢过程。通过此次实验，研究首过效应对口服药物生物利用度的影响，分析提高口服药物生物利用度的一般方法。
二、研究计划
通过建立大鼠肝门静脉和颈静脉双插管模型，以及仅有颈静脉插管的动物模型来研究该药物在动物体内的代谢过程。其中两组为双插管模型，一组为仅有颈静脉插管的动物模型。给药后，在预定时间分别从大鼠的颈静脉和肝门静脉采血，采用LC-MS 法来测定血浆中药物的浓度，使用winnonlin 软件计算药代动力学参数，通过三组参数的比较，研究肝脏的首过效应对药物口服吸收度的影响，以及酶抑制剂是否对口服药物生物利用度起到促进作用。
三、文献综述
创新药物的开发是一项高风险、高投入，但高回报的产业。一旦一个创新药物开发成功并上市就可以为开发者带来巨大的经济效益。但目前创新药物开发的成功率很低，命中率仅为五万分之一，在发达国家开发成功一种新药需要耗资5-10亿美元左右，研究周期约在10年左右。许多体外研究认为很有前途的候选化合物最终夭折，可能是因为在体内的活性很低，甚至无体内活性或体内具有较大的毒性，这就造成了极大的人力和财力的浪费。缺乏体内活性可能是由于其药动学性质不理想，如首过效应消除作用过强或者不易通过肠黏膜被吸收，导致生物利用度太低；或是体内代谢太快，半衰期太短；或是不易通过生物膜而进入靶器官。其中首过效应是重要的影响因素，所有口服药物的吸收都必须透过胃肠壁，然后进入门静脉。有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或者肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使药物代谢增强，吸收减少，治疗效应下降。因此，对口服药物首过效应的研究是新药临床前研究中必不可少的一部分。研究首过效应对新药的研发以及发现提高药物生物利用度的方法有着重要的意义。
在新药临床前研究中, 常用的实验动物包括小鼠、大鼠、兔子、比格犬等。作为啮齿类动物的代表, 大鼠由于经济便宜, 常用以作为药物代谢动力学实验动物。但由于大鼠血管较细, 不易抽取, 而且尾静脉采血、眶后静脉丛取血、断头取血、心脏取血及腹主动脉取血等取血方法不是所得血量较少、速度较慢, 就是对动物损伤较大。若要观察药物在大鼠体内的代谢变化，就需要连续、定时取大鼠血液, 观测药物及代谢物在血中浓度。药物动力学研究中连续采血需要尽可能降低对大鼠的损伤, 而且还需要方便快速, 颈外静脉插管取血可同时满足这两方面的要求，因此本次研究采用大鼠作为实验动物，并通过颈静脉插管的方式进行采血。
肝脏一度被认为是主要的首过效应部位，但之后的研究发现CYP3A在小肠细胞内也有大量表达，其与P- 糖蛋白发生反应从而使药物生物利用率下降。明确首过效应主要发生于何种器官、首过效应为何种程度，有助于减少首过效应，提高循环系统内药浓度。CYP酶(也称细胞色素氧化酶P450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。它们是单加氧酶，主要存在于肝脏、肠道中，多位于细胞内质网上，是内质网膜上混合功能氧化酶系统的末端氧化酶。CYP酶参与内源性物质(如脂肪酸、维生素、胆酸)的代谢，外源性物质(如药物)的解毒，前致癌物质(如芳香类物质)的激活。CYP450是药物代谢最重要的酶系，其催化的氧化反应类型极广，是药物代谢最主要的途径，负责超过80%的药物的代谢，也与代谢性药物相互关系最密切。因此，本次研究主要针对CYP酶进行抑制，使用常用的非特异性CYP酶抑制剂ABT，用以研究药物被CYP酶代谢的程度，并对口服药物在体内发生首过效应的主要部位进行初步分析。
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