一、研究目的
组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤，乙酰化的组蛋白赖氨酸可以被bromodomains（BRDs）结构域所特异性的识别，从而招募染色质调控因子到特定区域，协同完成基因表达调控。其中作用于Bromodomain and extra-terminal（BET）蛋白家族的BRD结构域的小分子抑制剂在抗炎和抗肿瘤方面显示出巨大的潜力。本文通过对与BET bromodomain靶点相关的疾病、BET bromodomain结构、BET bromodomain小分子抑制剂的化学结构分类及其构效关系等多方面进行分析，期望设计和开发出高活性的BET bromodomain小分子抑制剂。
二、研究背景
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，是翻译后修饰（PTM）的重要方式。Bromodomain（BRD）是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸（KAc）的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA聚合酶Ⅱ的活性，调节基因的转录表达。
目前，人体内发现的61种BRD结构域存在于42种蛋白中，根据其母蛋白功能的不同，划分为8大家族，BET蛋白家族是BRD蛋白家族的第2类，包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。研究显示，BET蛋白与组蛋白的乙酰化赖氨酸结合，调节与细胞周期和细胞生长相关的基因转录。
研究证实，人类许多疾病的发生都与BET蛋白有着密切的关系，例如淋巴细胞诱导的Ｂ细胞淋巴瘤中BRD2出现过度表达，BRD3/BRD4的BRD编码区与NUT（睾丸中的核蛋白）基因染色质易位形成BRD-NUT融合型原癌基因导致中线癌发病；同时研究发现，在造血系统肿瘤包括AML、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞急性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC的结合可以抑制MYC的表达。因此，BET蛋白家族由于在抗炎和抗肿瘤方面的潜在价值，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注，BET bromodomain已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一。
1、BET bromodomain的结构
人体内BET家族主要包含4个成员：BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。BET蛋白与其他含BRD结构域的蛋白家族的不同在于，它含有两个在序列上高度保守的分别处于N端和C端的BRD结构域，例如BRD4包含有BRD4（1）和BRD4（2）
两个BRD结构域。
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