一、研究问题:
吲哚胺 2,3 双加氧酶（IDO）是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶，在多种肿瘤组织中均有较高的表达，其高表达是导致肿瘤免疫耐受的原因之一，与肿瘤患者的预后较差关系密切。目前，学者们观点比较一致的是，IDO 可通过 3 种机制参与诱导肿瘤微环境中的免疫耐受。脂多糖和多种细胞因子等物质可调节 IDO 的表达，1-甲基色氨酸作为 IDO 的抑制剂在肿瘤患者的免疫治疗中显示出了积极的作用，因此对 IDO 如何参与肿瘤免疫耐受具体机制的进一步研究，将会对今后制定肿瘤治疗策略具有重要的指导意义。
因此，使用IDO抑制剂可能成为一种治疗肿瘤的有效方法。IDO 已被证实是一个重要的药物发现靶标。IDO 抑制剂具有治疗肿瘤、AD、抑郁症和白内障等多种疾病的潜能，是具有新药靶、新机制的药物，应用前景非常广阔 [4,5]。遗憾的是，现有的 IDO 抑制剂大多抑制效力低下，1- 甲基色氨酸（1-MT）作为唯一用于各种体内、外实验的 IDO 抑制剂，其抑制常数（Ki）为 34 M。目前，世界上还没有 IDO 抑制剂类药物上市 [6]。虽然 IDO 抑制剂治疗肿瘤的效果已在动物中得到验证 [7]，但对 AD 的治疗作用尚未见报道。因此，发现高活性的新型 IDO 抑制
剂不仅在新药寻找方面有重要意义，而且其在治疗方面的尝试或者应用可以阐明药物的作用机制，为明确 IDO与疾病的关系提供直接的证据。本文主要研究吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂的设计与合成。
二、文献综述：
目前，IDO抑制剂主要有以下几种类型：
1 吲哚类
吲哚类是IDO 抑制剂中最先开发的一类化合物，目前开发中的该类化合物大多以色氨酸为主体进行结构修饰，修饰范围几乎覆盖了所有可修饰的基团。代表品种为 1- 甲基色氨酸 (1-MT)，Hou 等的研究报道了 1-MT 的立体结构，针对 Hela 细胞的体外试验结果显示，L-1-MT 的活性更优，但动物试验却显示，D-1-MT 在逆转免疫抑制及抗肿瘤活性方面远远优于其对映体。
吲哚类似物的药效团为吲哚环，该类化合物活性中等，理化性质有待改进。Gaspari 等合成了一系列化合物，其代表品种为 brassinin，但进一步研究提示，吲哚环可能未必是 IDO 抑制剂所必需的基团，二硫氨基有可能才是 IDO 抑制剂与亚铁血红素结合的活性基团，在 S- 甲基位置接入较大的芳香基团可提高该类化合物的活性，如化合物 1( 图 1)。进一步针对肿瘤细胞的缺氧环境，设计合成了一系列低氧选择性1-MT 类似物与抗肿瘤药物替拉扎明结合的非竞争性抑制剂三吡啶基三嗪 (TPZ)，其结构主要为 TPZ 单氧化物 ( 化合物 2，图 2) 和双氧化物( 化合物 3，图 2)，其中单氧化物抗肿瘤活性更好，推测其作用机制可能是：双氧化物首先在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用，后代谢为 TPZ 单氧化物，从而发挥 IDO 抑制作用。针对吲哚类似物的结构修饰一直是研究热点，更多的化合物以及作用机制的阐释还有待进一步研究逐渐深入。
2 芳基咪唑类
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